第四節 免疫缺陷病
免疫缺陷病（immunodeficiency diseases）是一組由于免疫系統發育不全或遭受損害所致的免疫功能缺陷引起的疾病。有二種類型：①原發性免疫缺陷病，又稱先天性免疫缺陷病，與遺傳有關，多發生在嬰幼兒。②繼發性免疫缺陷病，又稱獲得性免疫缺陷病，可發生在任何年齡，多因嚴重感染，尤其是直接侵犯免疫系統的感染、惡性腫瘤、應用免疫抑制劑、放射治療和化療等原因引起。
免疫缺陷病的臨床表現因其性質不同而異，體液免疫缺陷的患者產生抗體的能力低下，因而發生連綿不斷的細菌感染。淋巴組織中無生發中心，也無漿細胞存在。血清免疫球蛋白定量測定有助于這類疾病的診斷。細胞免疫缺陷在臨床上可表現為嚴重的病毒、真菌、胞內寄生菌（如結核桿菌等）及某些原蟲的感染。患者的淋巴結、脾及扁桃體等淋巴樣組織發育不良或萎縮，胸腺依賴區和周圍血中淋巴細胞減少，功能下降，遲發性變態反應微弱或缺如。免疫缺陷患者除表現難以控制的感染外，自身免疫病及惡性腫瘤的發病率也明顯增高。
一、原發性免疫缺陷病原發性免疫缺陷病是一組少見病，與遺傳相關，常發生在嬰幼兒，出現反復感染，嚴重威脅生命。因其中有些可能獲得有效的治療，故及時診斷仍很重要。按免疫缺陷性質的不同，可分為體液免疫缺陷為主、細胞免疫缺陷為主以及兩者兼有的聯合性免疫缺陷三大類。此外，補體缺陷、吞噬細胞缺陷等非特異性免疫缺陷也屬于本組。我國各類原發性免疫缺陷病的確切發病率尚不清楚，其相對發病百分率大致為體液免疫缺陷占50％，細胞免疫缺陷10％，聯合免疫缺陷30％，吞噬細胞功能缺陷6％，補體缺陷4％。
1．體液免疫（B細胞）缺陷為主的疾病表現為免球蛋白的減少或缺乏，包括：
（1）原發性丙種球蛋白缺乏癥：有兩種類型：①Bruton型，較常見，為嬰兒性聯丙種球蛋白缺乏病，與X染色體隱性遺傳有關，僅發生于男孩，于出生半年以后開始發病；②常染色體隱性遺傳型，男女均可受累，也可見于年人。本病的特點在于：血中B細胞明顯減少甚至缺如，血清免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）減少或缺乏，骨髓中前B細胞發育停滯。全身淋巴結、扁桃體等淋巴組織生發中心發育不全或呈原始狀態；脾和淋巴結的非胸腺依賴區淋巴細胞稀少；全身各處漿細胞缺如。T細胞系統及細胞免疫反應正常。
由于免疫缺陷，患兒常發生反復細菌感染，特別易受流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等感染，可引起中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、肺炎、腦膜炎或敗血癥而致死。注射丙種球蛋白，能控制感染，但由于無法提高呼吸道等粘膜處的SlgA，因此鼻部、肺部的感染極易復發。
（2）孤立性IgA缺乏癥：本病是最常見的先天性免疫缺陷病，患者的血清IgA和粘膜表面分泌型IgA（SlgA）均缺乏。可以是家族性或獲得性，前者通過常染色體隱性或顯性遺傳。患者多無癥狀，有些可有反復鼻竇或肺部感染及慢性腹瀉、哮喘等表現。自身免疫、過敏性疾病的發病率也較高。血清Iga 低下（＜5mg/dl）為確診本病的重要依據。
本病的發病與IgA B細胞的分化障礙有關。患者Iga B細胞的數量正常，但多數為不成熟表型，在體外僅少數能轉化為IgA細胞。
約有50％的本病患者血清中含IgA自身抗體。因此應避免注射含IgA的血制品，如錯誤地給予IgA或輸血治療，可引起過敏性休克。
（3）普通易變免疫缺陷病：普通易變免疫缺陷病（common variable immunodeficiency）是相當常見而未明確了解的一組綜合征。男女均可受累，發病年齡在15～35歲不等，可為先天性或獲得性。其免疫缺陷累及范圍可隨病期而變化，起病時表現為低丙種球蛋白血癥，隨著病情進展可并發細胞免疫缺陷。其特點是：①低丙種球蛋白血癥，免疫球蛋白總量和IgG均減少；②2/3患者血循環中B細胞數量正常，但不能分化為漿細胞；淋巴結、脾、消化管淋巴組織中B細胞增生明顯，但缺乏漿細胞。部分病例有T輔助細胞減少、T抑制細胞過多；部分病例有抗T細胞B細胞的自身抗體；或巨噬細胞功能障礙；③患者主要表現為呼吸道、消化道的持續慢性炎癥，自身免疫病的發病率也較高。
2．細胞免疫（T細胞）缺陷為主的疾病單純T細胞免疫缺陷較為少見，一般常同時伴有不同程度的體液免疫缺陷，這是由于正常抗體形成需要T、B細胞的協作。T細胞免疫缺陷病的發生與胸腺發育不良有關，故又稱胸腺發育不良或Di George綜合征。本病與胚胎期第Ⅲ、Ⅳ對咽囊發育缺陷有關，因此，患者常同時有胸腺和甲狀旁腺缺如或發育不全，先天性心血管異常（主動脈縮窄、主動脈弓右位畸形等）和其他臉、耳畸形。周圍血循環中T細胞減少或缺乏，淋巴組織中漿細胞數量正常，但皮質旁胸腺依賴區及脾細動脈鞘周圍淋巴細胞明顯減少。常在出生后即發病，主要表現為各種嚴重的病毒或真菌感染，呈反復慢性經過。近年來應用胸腺素（thymosin）或胚胎胸腺上皮移植治療，獲得一定療效。
3．聯合性免疫缺陷病
（1）重癥聯合性免疫缺陷病：本病是一種體液免疫、細胞免疫同時有嚴重缺陷的疾病，一般T細胞免疫缺陷更為突出。患者血循環中淋巴細胞數明顯減少，成熟的T細胞缺如,可出現少數表達CD2抗原的幼稚的T細胞。免疫功能如，無同種異體排斥反應和遲發型過敏反應，也無抗體形成。本病的基本缺陷尚不清楚，可能與干細胞分化為T、B細胞發生障礙或胸腺及法氏囊相應結構的發育異常有關。病變主要表現為淋巴結、扁桃體及闌尾中淋巴組織不發育；胸腺停留在6～8周胎兒的狀態，其中無淋巴細胞或胸腺小體，血管細小。患兒由于存在體液和細胞免疫的聯合缺陷，對各種病原生物都易感，臨床上常發生反復肺部感染、口腔念珠菌感染、慢性腹瀉、敗血癥等。在治療方面可選用正常骨髓干細胞移植或同胞兄妹骨髓移植。但供體骨髓中T細胞介導的移埴物抗宿主反應（GVH）往往是造成治療失敗的嚴重問題。
約有25％～50％的重癥聯合免疫缺陷病例，主要與先天性缺乏腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）有關。一則嚴重影響細胞DNA包括淋巴細胞DNA的合成代謝，同時由于三磷酸脫氧腺苷在淋巴細胞的堆積，后者對淋巴細胞尤其是T細胞具有一定的毒性作用，從而造成淋巴細胞在增補、分化及功能方面的障礙。測定病人紅細胞的ADA有助于診斷本病。給病兒輸入含有ADA活性的紅細胞可一定程度地改善其免疫功能狀態。
（2）伴血小板減少和濕疹的免疫缺陷病：本病又稱Wiscott－Aidrich綜合征，是一種X染色體隱性遺傳性免疫缺陷病，多見于男孩，臨床表現為濕疹、血小板減少及反復感染。免疫缺陷早期表現為對多糖類抗原的體液免疫應答不全，患兒對肺炎球菌和其他帶多糖莢膜的細菌特別易感。隨著年齡增長，逐漸出現細胞免疫缺陷，易患病毒和卡氏肺孢子蟲感染。因血小板功能下降而常伴明顯的出血傾向。血中IgM明顯減少，IgG正常，在有些患者IgA、IgE可升高，淋巴細胞數通常正常。各種疾苗接種后，抗體形成反應微弱，T細胞功能欠佳，遲發型變態反應不良，患者中惡性淋巴瘤發病率較高。骨髓移植對有些患有一定療效。
（3）伴共濟失調和毛細血管擴張癥的免疫缺陷病：本病是常染色體隱性遺傳性疾病，常累及幼兒，兼有T、B細胞免疫缺陷。一般2歲開始起病，臨床特點包括小腦性共濟失調，眼結膜和皮膚毛細血管擴張，反復鼻竇及肺部感染等。過去認為本病是一種神經系統疾病，目前已知除神經系統外，血管、內分泌及免疫系統均可受累，40％患者顯示選擇性IgA缺陷。
患者胸腺發育不良，淋巴細胞和胸腺小體均嚴重缺乏，皮質髓質界限模糊。淋巴結無濾泡形成，漿細胞也少見。關于本病出現多系統異常的機制，尚無一致的見解，可能與DNA修復功能障礙有關，患者并發惡性淋巴瘤的機率甚高。
4．吞噬細胞功能障礙 本病表現為吞噬細胞數量減少、游走功能障礙、吞噬能力雖正常，但由于胞內缺乏各種消化病原的酶而喪失了殺滅和消化病原的能力。患者對致病與非致病微生物均易感，因而易發生反復感染，其中慢性肉芽腫病是一種X染色體隱性遺傳性疾病，一般在2歲左右起病，表現為頸淋巴結、皮膚、肺、骨髓等處慢性化膿性炎或肉芽腫性炎、肝、脾腫大。
5．補體缺陷 補體在炎癥及免疫反應中起著重要作用，常見的補體缺陷有①C3缺乏或C3抑制物缺乏，后者使C3過度消耗同樣使血清中C3水平下降，導致反復細菌感染。②C1抑制物缺陷，C1抑制物是血清中的一種糖蛋白，除對Cis有抑制作用外，尚可抑制纖溶酶原、激肽等炎癥介質的激活，因此C1抑制物的缺陷，可導致血管通透性增加、組織水腫，即所謂的遺傳性血管水腫。
二、 繼發性免疫缺陷病許多疾病可伴發繼發性免疫缺陷病，包括感染（風疹、麻疹、麻風、結核病、巨細胞病毒感染、球孢子菌感染等）、惡性腫瘤（何杰金病、急性及慢性白血病、骨髓瘤等）、自身免疫性疾病（SLE、類風濕性關節炎等）、蛋白喪失（腎病綜合征、蛋白喪失腸病）、免疫球蛋白合成不足、淋巴細胞丟失（因藥物、系統感染等）以及某些其他疾病（如糖尿病、肝硬變、亞急性硬化性全腦炎）和免疫抑制治療等。繼發性免疫缺陷病可以是暫時性的，當原發疾病得到治療后，免疫缺陷可恢復正常；也可以是持久性的。繼發性免疫缺陷常由多因素參與引起，例如癌腫伴發的繼發性免疫缺陷病可由于腫瘤、抗癌治療和營養不良等因素所致。
繼發性免疫缺陷病較原發性者更為常見，但無特征性的病理變化。本病的重要性在于機會性感染所引起的嚴重后果。因此及時的診斷和治療十分重要。本節著重途述發病率日增而死亡率極高的獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病）。
獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）自1981年首先由美國疾病控制中心報道以來，不僅在美國而且在全球日益蔓延。根據1993年8月世界衛生組織的調查估計，目前世界上已有1400萬人攜帶HIV，死亡人數達200萬，其中70％是中非和東非人。本病的特點為T細胞免疫缺陷伴機會性感染和（或）繼發性腫瘤。臨床表現為發熱、乏力、體重下降、腹瀉、全身淋巴結腫大及神經系統癥狀。50％患者有肺部機會性卡氏肺孢子蟲（pneumocystis carinii）感染，其他機會性病原有曲霉、白色念珠菌、隱球菌，巨細胞病毒（cytomegalovirus）、皰疹病毒（herpes virus ）和弓形蟲（toxoplasma）等。此外，約有1/3患者有多發性Kaposi肉瘤、淋巴瘤等。病情險惡，死亡率高。流行病學調查發現，本病的發生與以下危險因素有關：①男性同性戀，約占70％；②靜脈注射毒品約占17％；③接受血制品而獲得感染者約占1％；④雙親都具有上述危險因素的嬰兒以及與高危險人有異性性接觸者，等等。
【病因和發病機制】
本病的病因是人類免疫缺陷病毒（HIV）。許多事實證實該病毒與AIDS的關系密切，表現為：在患者的淋巴樣細胞和體液（精液、唾液及腦脊液）中可分離出HIV；抗HIV抗體幾乎在90％的患者中可被檢出，與正常人群中1％的檢出率相比有顯著的差別；此外，與HIV有交叉反應的STLV-Ⅲ在獼猴中能引起AIDS樣病。
AIDS病的主要傳染途徑為：①性交接觸感染，最為常見；②應用污染的針頭作靜脈注射；③輸血和血制品的應用；④母體病毒經胎盤感染胎兒或通過哺乳、粘膜接觸等方式感染嬰兒。
HIV選擇性地侵犯和破壞TH細胞是AIDS發病的癥結所在，由于HIV與TH細胞表面的CD4分子高度親和，因而CD4分子可認為是HIV的受體乃入侵門戶。HIV為一種C型逆轉錄病毒，分核心及包殼二大部分，包殼的糖蛋白gp120和ap41可先后與TH細胞膜上的CD4分子結合而進入TH細胞。在細胞內，病毒基因經逆轉錄而產生前病毒DNA，后者一經整合到宿主細胞的DNA，即可轉錄出完整的病毒顆粒，大量病毒顆粒在CD4＋細胞膜處通過出芽而釋放，并導致該細胞的溶解和死亡。由于TH細胞是調節整個免疫系統的樞紐細胞，TH細胞的消減必然影響到IL－2、γ－干擾素以及激活巨噬細胞、B細胞等有關的多種淋巴因子的分泌，將進一步影響TH細胞及其他免疫活性細胞的功能，包括：①TH細胞克隆增生和混合淋巴細胞反應降低，淋巴因子減少，對可溶性抗原的反應也減弱；②Ts（Tc）細胞克隆增生降低，特異性細胞毒反應減少；③NK細胞殺滅腫瘤細胞的功能降低；④B細胞在特異性抗原刺激下不產生正常的抗體反應，而原因不明的激活和分化引起高丙種球蛋白血癥；⑤巨噬細胞對一般信號無反應，溶解腫瘤細胞、殺滅胞內寄生菌、真菌、原蟲的功能減弱（圖4－14）。
近年來發現HIV尚可感染組織中的單核巨噬細胞。由于巨噬細胞表面亦有少量CD4分子存在，因此其感染方式可通過HIV的gp120與CD4分子結合；更主要是通過抗HIV的凋理，經巨噬細胞的Fc受體吞噬HIV而使細胞受染。在巨噬細胞內復制的病毒，通常貯藏于胞漿內，不像TH細胞那樣在胞膜上大量出芽，因而巨噬細胞不會迅速死亡，反可作為“地下工廠”及運載工具將病毒運至其他部位。例如已經發現，在腦組織，以小膠質細胞內含的HIV最多，但可能來自巨噬細胞的運送。受HIV感染后的巨噬細胞，其遞呈抗原及分泌單核因子等功能亦將受到抑制。
綜合以上后果，導致嚴重免疫缺陷，構成了AIDS發病的中心環節。此外遺傳素質對本病的發生也可能有一定影響，ADIS患者中HLA-DR5抗原陽性率較高。
圖4－14 HIV侵犯TH細胞后免疫調節障礙示意圖
【病變】
病變可歸納為全身淋巴樣組織的變化，機會性感染和惡性腫瘤三個方面。
1．淋巴樣組織的變化早期及中期，淋巴結腫大。鏡下，最初有淋巴濾泡明顯增生，生發中心活躍，髓質出現較多漿細胞。隨后濾泡的外套層淋巴細胞減少或消失，小血管增生，并有纖維蛋白樣物質或玻璃樣物質沉積，生發中心被零落分割。副皮質區的淋巴細胞(CD4＋細胞)進行性減少，代之以漿細胞浸潤。晚期的淋巴結病變，往往尸檢時才能看到，呈現一片荒蕪，淋巴細胞，包括T、B細胞幾乎均消失殆盡，無淋巴濾泡及副皮質區之分，僅有一些巨噬細胞和漿細胞殘留（圖4－15）。有時特殊染色可顯現大量分枝桿菌、真菌等病原微生物，卻很少見到肉芽腫形成等細胞免疫反應性病變。
AIDS病人的脾呈輕度腫大，鏡下有淤血，T、B細胞均減少，淋巴濾泡及淋巴鞘缺如。死于感染的病例，脾內常有較多中性粒細胞及一些吞噬病原微生物的巨噬細胞。扁桃體、小腸、闌尾和結腸內的淋巴樣組織均萎縮，淋巴細胞明顯減少。胸腺的組織與同齡人相比，呈現過早萎縮，淋巴細胞減少、胸腺小體鈣化。
2．繼發性感染多發性機會感染是本病另一特點，感染的范圍廣泛，可累及各器官，其中以中樞神經系統、肺、消化道的疾病最為常見。病原種類繁多，一般可有二種以上感染同時存在。由于嚴重的免疫缺陷，感染所致之炎癥反應往往輕而不典型。如肺部結核菌感染，很少形成典型的肉芽腫性病變，而病灶中的結核桿菌卻甚多。
約有半數病例有卡氏肺孢子蟲感染，因之對診斷本病有一定參考價值。病變區肺間質及肺泡腔內有較多巨噬細胞及漿細胞浸潤，其特征性變化是肺泡腔內出現由大量免疫球蛋白及原蟲組成的伊紅色泡沫樣滲出物。
約70％的病例有中樞神經系統受累，其中繼發性機會感染有播散性弓形蟲或新型隱球菌（cryptococcus neoformans）感染所致的腦炎或腦膜炎；巨細胞病毒和乳多空病毒（papovavirus）所致的進行性多灶性白質腦病等。由HIV直接引起的疾病有腦膜炎、亞急性腦病、癡呆等。這一情況提示，除淋巴細胞、巨噬細胞外，神經系統也是HIV感染的靶組織。
3．惡性腫瘤 約有30％患者可發生Kaposi肉瘤。該腫瘤為血管內皮起源，廣泛累及皮膚、粘膜及內臟，以下肢最為多見。肉眼觀腫瘤呈暗藍色或紫棕色結節。鏡下顯示成片梭形腫瘤細胞，構成毛細血管樣空隙，其中可見紅細胞。與典型的Kaposi肉瘤不同之處在于其多灶性生長和進行性臨床過程。其他常見的伴發腫瘤包括未分化性非何杰金淋巴瘤、何杰金和Burkitt淋巴瘤等，腦原發性淋巴瘤也很常見。
【臨床病理聯系】
臨床上將AIDS的病程分為三個階段：①早期或稱急性期，感染病毒3～6周后可出現咽痛、發熱、肌肉酸痛等一些非特異性表現。病毒在體內復制，但由于患者尚有較好的免疫反應能力，2～3周后這種急性感染癥狀可自行緩解；②中期或稱慢性期，機體的免疫功能與病毒之間處于相互抗衡階段，在某些病例此期可長達數年或不再進入末期。此期病毒復制持續于低水平，臨床可以無明顯癥狀或出現明顯的全身淋巴結腫大，常伴發熱、乏力、皮疹等；③后期或稱危險期，機體免疫功能全面崩潰，病人持續發熱、乏力、消瘦、腹瀉，并出現神經系統癥狀，明顯的機會感染及惡性腫瘤，血液化驗可見淋巴細胞明顯減少（＜30％)，CD4＋細胞減少尤為顯著，CD4＋細胞與CD8＋細胞之比可由原來的2下降至0.5以下，細胞免疫反應喪失殆盡。
本病的預后差，死亡率達100％，致病原因雖已清楚，但制備有效的疫苗尚有待時日，其困難在于HIV在不同的患者有驚人的多型性，目前又無理想的治療藥物，因此大力開展預防，對防止AIDS流行至關重要。
圖4－15 AIDS淋巴結
淋巴細胞明顯減少，無淋巴濾泡及副皮質區之分