第一節 遺傳病
遣傳性疾病通常具有垂直傳遞的特征，可由親代傳至后代。有時突變發生在配子形成（gametogenesis）時期，因此父母雙方都沒有這類缺陷，這類患者成為起始性突變者，可能成為后代子孫患病的祖先。有些基因突變或染色體畸變是致死性的或明顯降低生殖力，以致這種缺陷不能傳遞。多基因型傳遞的遺傳疾病，可能經長期一再地與正常個體婚配，而沖淡突變基因甚至消失。遺傳性疾病常具有先天性、終生性和家族性的特點。但先天性疾病并不都是遺傳病，在胎兒發育過程中，由于環境因素或母體條件的影響，可出現非遺傳性先天性疾病。遺傳性疾病也常表現為晚發，一些致病基因的作用僅在個體發育達到一定年齡后才表現出來。尤其是那些由遺傳基因和環境條件兩種因素支配著表現型的遺傳性疾病。因此，晚發的疾病仍可以是遺傳性疾病。遺傳性疾病常可表現為家族性，這是因為同一家系中的成員可共同具有某一致病基因，但同一家系的成員也處于相似的生活條件和環境中，由相似環境條件所引起的非遺傳性疾病，有時也具有家族性。一些遺傳性疾病（隱性遺傳病）僅在基因型為純合子狀態下才表現出來，因而發病的概率小，相似于散發性疾病。
作為遺傳病的發病基礎，近年來的認識越加深入。已往知之較多的是染色體畸變，畸變處出現染色體遺傳物質的得失、斷裂或位置改變而使機體出現病狀。另一方面是基因突變，是編碼基因的堿基序列發生變化，隨之表達和表達產物異常。這種基因突變引起的疾病，隨該基因所在染色體連鎖、交換，按孟德爾的自由組合及分離律傳遞給下一代，稱為孟德爾式遺傳病。人類線粒體DNA是細胞核外DNA，它的DNA突變也可致線粒體功能異常出現疾病，總稱線粒體遺傳病。線粒體遺傳病是由卵細胞胞漿內突變的線粒體DNA傳遞給下一代的。因此表現為母系遺傳。家系中可見男女均可患病，但男患者后代再無患者。近年來人類基因研究發現，父源和母源染色體上的某些基因不能互相替代。基因由父方傳給子女和由母方傳遞給子女時，常有不同的表現。這是由于基因在生殖細胞（精子和卵子）分化過程中受到不同的修飾。這種現象稱為遺傳印記（genetic mprinting）。目前認為遺傳印記的分子機制主要是DNA的甲基化。已知甲基化可以抑制基因的表達。一些基因在精子和卵子的甲基化狀態不同，因此使該基因的表達況有所不同。高度甲基化的被印記的基因可以不表達或表達程度很低，因而可影響到疾病的發生、外顯率、表現度，甚至遺傳方式。存在這種基因外的修飾現象，也可以解釋何以來自父方和母方的某些基因不能互相替代，也可以說明一些孟德爾單基因遺傳病卻表現出非孟德爾遺傳方式。這是又被遺傳印記修飾、改變的結果。在遺傳病基因研究上，還發現了一類疾病存在有三聯序列的高度重復現象。這類疾病有脊髓延髓肌萎縮（Kennedy病，CAG三聯體重復）、脆性X綜合征（CGG三聯體重復）、強直性肌萎縮（GCT三聯體重復）。在脆性X綜合征的CGG重復序列研究中，發現正常人CGG序列重復6～54次，峰值為29，且各種族間無顯著差異。正常男性傳遞者和女性攜帶者此序列的重復次數可分別增加到82次及83～90次，這種狀態可認為屬前突變。女性攜帶者在傳遞給下代男性患者而發病時，男性患者的CGG重復次數可高達250～4000次。這種三聯體重復序列逐漸增加的突變形式，稱為不穩定動態突變。由于這種不穩定的動態突變致使一些疾病發生。除上述所舉三種疾病外，1993年3月又報道了Huntington舞蹈病，也是CAG三聯體重復，但部位在基因前半部與延髓脊髓肌萎縮在后半部不同。遺傳病的研究是當代學術進展最快的領域之一，對其發病基礎的知識日益豐富。
一、染色體病染色體病是由于染色體數目或結構異常而發生的疾病。染色體數目異常比結構異常更為常見。
1．數目性染色體畸變 染色體的數目異常可表現為非整倍體（aneuploid），即其數目并非單倍體（haploid）的整倍數，在數目上出現多或少于整倍體，如45或47條染色體。還可表現為多倍體（polyploid），即染色體數目整倍多于單倍體，如三倍體（triploid）69條，四倍體（tetraploid）92條。常見的非整倍體患者是某對染色體不是2條而出現3條，稱為三體綜合征（trisomic syndrome）。如果某對染色體缺少1條，則稱為單體綜合征（monosomic syndrome）。多倍體患者很少見，可見于腫瘤細胞和流產胎兒。
染色體數目異常幾乎全是減數分裂不分離（non disjunction）或分裂后期遲延(anaphase lag)的結果。在第一或第二次減數分裂時期，由于兩條同源染色體未能分開，而造成子代細胞染色體數目或多或少。
2．結構性染色體畸變 這種畸變是在細胞分裂過程中曾有染色體斷裂所致。常見的結構異常有缺失、環狀染色體、易位、重復、倒位和等臂染色體（圖6－1）。
（1）缺失：指染色體丟失一段。即染色體一處斷裂，其無著絲粒的一端常丟失，成為末端缺失；染色體兩處斷裂，可造成中間段的丟失，為中間缺失。由于遺傳基因隨染色體斷片而丟失，可造成該個體患嚴重的多發缺陷。
（2）環狀染色體：一條染色體的兩端發生斷裂，兩側末端片段丟失，斷端相互連接形成環狀染色體。
（3）易位：當兩條非同源染色體同時發生斷裂時，斷落片段由一條染色體移至另一條染色體的斷端上，形成易位染色體。易位可以是平衡性的，也可以是不平衡性的。在易位發生過程中，可造成染色體的點缺失，基因斷裂損傷或位置效應，由此產生表型異常，此種稱為不平衡易位（unbalanced translocation）。沒有遺傳物質的得失者，表型正常，稱為平衡性易位（balanced translocation）。這兩種易位很難從常規染色體檢查中區分。
（4）重復：是指一條染色體的斷片移至同源染色體的相應部位上，造成該同源染色體此段重復。
（5）倒位；是指一條染色體兩處斷裂，中間的片段倒轉180°后，再與兩斷端連接起來，形成倒位，這種倒位可以發生在兩臂間，也可發生在臂內。
（6）等臂染色體：是著絲粒分裂異常所致。正常應是縱裂分開，如果橫裂分開，短臂與短臂，或長臂與長臂相接，各形成等臂染色體。
圖6－1 人類染色體幾種結構畸變的模式圖
由上可見，染色體斷裂是結構重排、結構異常的重要前提。沒有先發生斷裂，就沒有結構的異常。斷裂本是常見的生理現象，減數分裂或有絲分裂中均可發生。用姊妹染色單體交換檢查方法可查出。盡管斷裂經常發生，但顯然大部分斷裂可“自愈”。而不引起可查覺的染色體結構變化。因此，斷裂后所致染色體的結構畸變的具體原因和機制尚不很清楚。但已了解到有一些因素可引起斷裂增加，如射線照射、病毒感染、藥物和環境因素等。幾種稱為染色體斷裂綜合征（chromosome breakage syndrome）的疾病，如毛細血管擴張性共濟失調癥（ataxia teleangiectatica）、Bloom綜合征、著色性干皮癥（xeroderma pigmentosa）和Fanconi貧血等，病人的染色體裂隙和斷裂發生率增高。
3．幾種染色體病舉例
（1）Down綜合征：是最常見的常染色體病，其染色體異常在21三體，主要核型為三體型，少數為易位型或嵌合型。表型特征有智力低下、伸舌、鼻梁低平、眼裂上斜、小耳、小頜、枕平、內眥敖皮、頸短及肌張力減低等，常伴有先天性心臟發育缺陷。患者急性淋巴性和粒細胞性白血病的發生率增高。發病率隨母齡增長而增高（圖6－2）。
圖6－2 21三體核型與正常核型比較
上圖 21三體（Down）綜合征下圖 正常核型
（2）Edwards綜合征：染色體異常為18三體。表型特征有智力低下、小頭、前額窄、枕部突、小頜且張口范圍小，腭弓高窄、低位耳、腎畸形（圖6－3）、肌張力增高及手緊握等（圖6－4）。
圖6－3 18三體（Edwards）綜合征的畸形腎
圖示馬蹄狀融合腎及額外輸尿管
圖6-4 （Edwards）綜合征的肌張力增高
圖示手緊握及特殊拳方式
（3）Patau綜合征：染色體異常為13三體。表型特征中有中樞神經系統發育缺陷，呈前腦無裂畸形（holoprosencephaly）（圖6－5）。前額小呈斜坡樣，頭皮后頂部常有缺損。視網膜發育不良，切片鏡下觀察可見菊形團形成。嚴重智力低下，唇裂及腭裂、多指等。中性粒細胞核上有過多的突起。
圖6－5 13三體（Patau）綜合征腦畸形
圖示前腦無裂
（4）貓叫綜合征（cri du chat syndrome）：染色體異常為5號染色體短臂部分或全部缺失。表型特征有：嬰兒時期哭聲似貓叫，因而得名，可有喉器小和會厭小等喉部發育異常。嚴重智力低下，小頭、圓形臉、眼距寬、眼裂下斜、耳位低、內眥贅皮等。
（5）Turner綜合征：這是唯一已知的性染色體單體病（sex chromosome monosomy）。也稱先天性卵巢發育不全癥。典型核型是45,X。表型特征有：身材矮小，頸蹼及指、趾背部浮腫，為胎兒期淋巴水腫的殘跡。后發際低、盾狀胸、肘外翻，卵巢發育不全、原發閉經，性器官幼稚型（圖6－6）。
圖6－6 Turner綜合征的一種核型 46,X,r(X)
由于一條X染色體呈環形，末端片段有丟失，影響卵巢發育
（6）Klinefelter綜合征：又稱先天性睪丸發育不全癥。典型的核型是47,XXY。表型特征有睪丸發育不全。身材修長，乃足跟至趾骨間的距離增長所致。男子乳腺發育、陰毛呈女性型分布，陰莖及睪丸均小。嚴重者伴有智力遲鈍、隱睪及尿道下裂等（圖6－7）。
圖6－7 Klinefelter綜合征的核型47,XXY
由于增加一條X染色體，影響睪丸發育
染色體核型分析時，有時可見到一個患者有兩種不同的核型。如果這兩種不同核型的細胞起源于單一合子（zygote），則這種由兩種或兩種以上細胞組成的個體稱為嵌合體（mosaicism）。起源于一個以上的合子時，稱為異源嵌合體（chimera）。如Klinefelter綜合征常可見46,XX/47,XXX/48,XXXY等嵌合體。Dwn綜合征也可見46,XY(XX)/47,XY(XX),+21的嵌合體。異常核型細胞所占比例少者癥狀較輕。
二、單基因遺傳病起源于單一（對）基因的突變。單基因遺傳病的傳遞方式是按孟德爾法則（Mendelian law）傳至后代的。新突變所致的患者可無家族史。目前已知的單基因遺傳病有3000余種。根據突變基因所在的位點和性狀的不同，而區分為下列不同類型。
1．致病基因可以是生殖細胞發生突變而新產生，也可以是由雙親任何一方遺傳而來的。此種患者的子女發病的概率相同，均為1/2。此種患者的異常性狀表達程度可不盡相同。在某些情況下，顯性基因性狀表達極其輕微，甚至臨床不能查出，這種情況稱為失顯（non penetrance）。由于外顯不完全，在家系分析時可見到中間一代人未患病的隔代遺傳系譜，這種現象又稱不規則外顯（irreqular dominance）。還有一些常染色體顯性遺傳病，在病情表現上可有明顯的輕重差異，純合子患者病情嚴重，雜合子患者病情輕，這種情況稱不完全外顯（incomplete dominance）。常染色體顯性遺傳病常見者有Marfan綜合征、Ehlers－Danlos綜合征、先天性軟骨發育不全、多囊腎、結節性硬化、Huntington舞蹈病、家族性高膽固醇血癥、神經纖維瘤病、腸息肉病以及視網膜母細胞瘤等。
2．常染色體隱性遺傳病（autosomal recessive disorder）致病基因在常染色體上，基因性狀是隱性的，即只有純合子時才顯示病狀。此種遺傳病父母雙方均為致病基因攜帶者，故多見于近親婚配者的子女。子代有1/4的概率患病，子女患病概率均等。許多遺傳代謝異常的疾病，屬常染色體隱性遺傳病。按照“一個基因、一個酶”（one gene one enzyme）或“一個順反子、一個多肽”（one cistron one polypeptide）的概念，這些遺傳代謝病的酶或蛋白分子的異常,來自各自編碼基因的異常。常見的常染色體隱性遺傳病有溶酶體貯積癥，如糖原貯積癥、脂質貯積癥、粘多糖貯積癥；合成酶的缺陷如血γ球蛋白缺乏癥、白化病；苯丙酮尿癥、肝豆狀核變性（Wilson病）及半乳糖血癥等。
3．性連鎖遺傳病（sex-linked disorder）以隱性遺傳病為多見。致病基因在X染色體上，性狀是隱性的，女性大多只是攜帶者，這類女性攜帶者與正常男性婚配，子代中的男性有1/2是概率患病，女性不發病，但有1/2的概率是攜帶者。男性患者與正常女性婚配，子代中男性正常，女性都是攜帶者。因此X連鎖隱性遺傳在患病系中常表現為女性攜帶，男性患病。男性的致病基因只能隨著X染色體傳給女兒，不能傳給兒子，稱為交叉遺傳。這類常見的疾病有血友病A、假性肥大性肌營養不良癥（Duchenne肌營養不良），紅綠色盲等。其中紅綠色盲如女性攜帶者和男性患者婚配，子代中的男性有1/2的概率患病，而女性可有1/2的概率患病及1/2概率為攜帶者。
X連鎖顯性遺傳病病種較少，有抗維生素D性佝僂病等。這類病女性發病率高，這是由于女性有兩條X染色體，獲得這一顯性致病基因的概率高之故，但病情較男性輕。男性患者病情重，他的全部女兒都將患病。
Y連鎖遺傳病的特點是男性傳遞給兒子，女性不發病。因Y染色體上主要有男性決定因子方面的基因，其他基因很少，故Y連鎖遺傳病極少見。
三、多基因遺傳病人類許多生理特征如身高、體重、血壓和膚色深淺，毛發疏密等，是受多項基因決定的。多基因遺傳病是由兩對以上微效基因共同作用造成的，無顯性和隱性之分。每對基因作用較小，但有積累效應。在發病時還常受環境因素的影響，故也稱多因子遺傳（multifactorial inheritance）。這類疾病中遺傳因素所起的作用程度不同，按其程度大小以百分率（％）來表示，稱為遺傳度。環境因素影響越大，遺傳度越低。唇裂、腭裂、高血壓、糖尿病、躁狂抑郁癥、類風濕性關節炎及先天性心臟病等，均有多基因遺傳基礎，并各自有其遺傳度。
要確定某一疾病為多基因遺傳病，是比較困難的，首先要除外染色體病和單基因遺傳病，還要進行較為周密的家系調查。