第四節 腫瘤的生長與擴散
具有局部浸潤和遠處轉移能力是惡性腫瘤細胞特有的性質。并且是惡性腫瘤威脅病人健康與生命的主要原因。因此對腫瘤生長與擴散的研究已成為腫瘤病理學的重要內容。
一、腫瘤生長的生物學典型的惡性腫瘤的自然生長史可以分成幾個階段：細胞的惡性轉化→轉化細胞的克隆性增生→局部浸潤→遠處轉移。在此過程中，惡性轉化細胞的內在特點（如腫瘤細胞倍增時間）和宿主對腫瘤細胞或其產物的反應（如腫瘤血管形成）共同影響腫瘤的生長與演進。
1.腫瘤生長動力學腫瘤的生長速度取決于三個因素：
（1）腫瘤細胞倍增時間：惡性轉化細胞的生長周期與正常細胞一樣，分為G0、G1、S、G2和M期。多數惡性腫瘤細胞的培增時間并不是想象的那樣比正常細胞更快，而是與正常細胞相似或者長于正常細胞。
（2）生長分數（growth fraction）；生長分數指腫瘤細胞群體中處于復制階段（S＋G2期）的細胞的比例。在細胞惡性轉化的初期，絕大多數的細胞處于復制期，所以生長分數很高。但是隨著腫瘤的持續生長，不斷有瘤細胞發生分化，離開復制階段的細胞越來越多，使得大多數腫瘤細胞處于G0期。即使是生長迅速的腫瘤其生長分數也只在20％左右。
（3）瘤細胞的生成與丟失：腫瘤的進行性生長及其生長速度決定于其細胞的生成大于丟失的程度。由于營養供應不足，壞死脫落以及機體抗腫瘤反應等因素的影響，在腫瘤生長過程中，有相當一部分瘤細胞失去生命力。腫瘤細胞的生成與丟失的程度共同影響著腫瘤的生長。在生長分數相對較高的腫瘤，瘤細胞的生成遠大于丟失，因此其生長速度比那些細胞生成稍超過丟失的腫瘤要快得多。
腫瘤的細胞動力學概念在腫瘤的化學治療上有重要的意義。目前幾乎所有的化學抗癌藥物均針對處于復制期的細胞。因此高生長分數的腫瘤（如高惡性的淋巴瘤）對于化療特別敏感；常見的實體瘤（如結腸癌）生長分數低，故對治療出現相對耐藥性。臨床治療這些腫瘤的戰略是先用放射或手術治療將腫瘤縮小，使殘存的瘤細胞從G0期進入復制期后再用化療。
2．腫瘤的血管形成 臨床與動物實驗都證明，如果沒有新生的血管供應營養，腫瘤在達到1～2mm的直徑或厚度后，即107個細胞左右將不再增大。因此誘導血管的生成能力是惡性腫瘤能生長、浸潤與轉移的前提之一。現已發現，由腫瘤細胞本身和浸潤到腫瘤組織內及其周圍的炎細胞(主要是巨噬細胞)能產生一類血管生成因子（angiogenesis factor），如纖維母細胞生長因子（fibroblastic growth factor,FGF）、血小板衍生的內皮細胞生長因子（platelet－derived endothelial cell growth factor,PD－ECGF）、轉化生長因子α（transforming growth factor－α,TGF－α）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）、血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）等。其中最具有特征性血管生成作用的是由腫瘤細胞產生的FGF，它能通過其受體與相應的靶細胞結合。有增加內皮細胞的化學趨向性、促進血管內皮細胞分裂、毛細血管出芽生長、誘導蛋白溶解酶生成和有利于內皮細胞芽穿透基質等功能。此外，巨噬細胞產生的TNF－α也有促進內皮細胞分裂和刺激其游走的作用。新生的毛細血管既為腫瘤的生長提供了營養，又為腫瘤的轉移準備了條件。因此對抑制腫瘤血管生成的研究是當前的研究熱點之一。
3．腫瘤的演進與異質化 惡性腫瘤在生長過程中變得越來越富有侵襲性的現象稱為腫瘤的演進（progression），包括生長加快、浸潤周圍組織和遠處轉移等。這些生物學現象的出現與腫瘤細胞的不同亞克隆在侵襲能力、生長速度、對激素的反應、對抗癌藥的敏感性等方面的差異—腫瘤的異質性（heterogeneity）有關。產生這種現象的原因是在腫瘤的生長過程中，可能有附加的基因突變（詳見第十五節）作用于不同的瘤細胞，使得瘤細胞的亞克隆獲得不同的特性。例如需要較多生長因子的亞克隆可因生長因子缺乏而不能生長，而有些需要較少生長因子的亞克隆在此時即可生長；機體的抗腫瘤反應可殺死那些具有較高的抗原性的亞克隆，而抗原性低的亞克隆則可以躲過機體的免疫監視。由于這些選擇，腫瘤在生長過程中能保留那些適應存活、生長、浸潤與轉移的亞克隆。這就是腫瘤的異質化。
二、腫瘤的生長方式和擴散1．腫瘤的生長速度 各種腫瘤的生長速度有極大的差異，主要決定于腫瘤細胞的分化成熟程度。一般來講，成熟程度高、分化好的良性腫瘤生長較緩慢，幾年甚至幾十年。如果其生長速度突然加快，就要考慮發生惡性轉變的可能。成熟程度低、分化差的惡性腫瘤生長較快，短期內即可形成明顯的腫塊，并且由于血管形成及營養供應相對不足，易發生壞死，出血等繼發改變。
2.腫瘤的生長方式 腫瘤可以呈膨脹性、外生性和浸潤性生長：
（1）膨脹性生長：這是大多數良性腫瘤所表現的生長方式。由于這種瘤細胞生長緩慢，不侵襲周圍正常組織，隨著腫瘤體積的逐漸增大，有如逐漸膨脹的氣球，向四周組織推擠。因此腫瘤往往呈結節狀，周圍常有完整的包膜，與周圍組織分界清楚（圖7－3）。位于皮下者臨床觸診時可以推動，容易手術摘除，摘除后也不易復發。雖這種生長方式的腫瘤對局部器官、組織的影響主要為擠壓或阻塞，一般均不明顯破壞器官的結構和功能。
圖7－3 良性腫瘤的膨脹性生長（腎上腺皮質腺瘤）
腫瘤呈卵圓形，有包膜，與周圍腎上腺組織分界清楚
（2）外生性生長：發生在體表、體腔表面或管道器官（如消化道，泌尿生殖道等）表面的腫瘤，常向表面生長，形成突起的乳頭狀、息肉狀、蕈狀或菜花狀的腫物。這種生長方式稱為外生性生長。良性腫瘤和惡性腫瘤都可呈外生性生長。但惡性腫瘤在外生性生長的同時，其基底部往往也呈浸潤性生長，又由于其生長迅速，血液供應不足，這種外生性腫物容易發生壞死脫落而形成底部高低不平、邊緣隆起的癌性潰瘍。
（3）浸潤性生長：為大多數惡性腫瘤的生長方式。瘤細胞分裂增生，侵入周圍組織間隙、淋巴管或血管內，如樹根之長入泥土，浸潤并破壞周圍組織。因而此類腫瘤沒有包膜，與鄰近的正常組織緊密連接在一起而無明顯界限（圖7－4）。臨床觸診時，腫瘤固定不活動。手術切除這種腫瘤時，切除范圍比肉眼所見腫瘤范圍為大，因為這些部位也可能有腫瘤細胞的浸潤。
圖7－4 惡性腫瘤的浸潤性生長（食管鱗狀細胞癌）
癌細胞形成大小、形狀不一的細胞巢，浸潤于管壁組織（包括肌層）間隙內
3．腫瘤的擴散 具有浸潤性生長的惡性腫瘤，不僅可以在原發部位繼續生長、蔓延（直接蔓延）而且還可以通過多種途徑擴散至身體其他部位（轉移）。
（1）直接蔓延：隨著腫瘤的不斷長大，瘤細胞常常連續不斷地沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經束衣侵入并破壞鄰近正常器官或組織，并繼續生長，稱為直接蔓延。例如晚期子宮頸癌可蔓延至直腸和膀胱；晚期乳腺癌可穿過胸肌和胸腔甚至達肺。
（2）轉移（metastasis）：瘤細胞從原發部位侵入淋巴管、血管或體腔，被帶到他處而繼續生長，形成與原發瘤同樣類型的腫瘤，這個過程稱為轉移。所形成的腫瘤稱為轉移瘤或繼發瘤。良性腫瘤不轉移，只有惡性腫瘤才可能發生轉移。常見的轉移途徑有以下幾種：
1）淋巴道轉移：瘤細胞侵入淋巴管（圖7－5）后，隨淋巴流首先到達局部淋巴結。例如乳腺外上象限發生的乳腺癌首先到達同側腋窩淋巴結；肺癌首先到達肺門淋巴結。瘤細胞到達局部淋巴結后，先聚集于邊緣竇，以后生長繁殖而累及整個淋巴結（圖7－6），使淋巴結腫大，質地變硬，切面常呈灰白色。有時有轉移的淋巴結由于瘤組織侵出被膜而互相融合成團塊。局部淋巴結發生轉移后，可繼續轉移至下一站的其他淋巴結，最后可經胸導管進入血流再繼發血道轉移。
圖7－5 腫瘤的淋巴道轉移
肺內血管周圍淋巴管擴張，充滿瘤細胞團（瘤細胞栓子）
圖7－6癌的淋巴道轉移模式圖
—→淋巴流向 ……→癌細胞流向
2）血道轉移：瘤細胞侵入血管后可隨血流到達遠隔器官繼續生長，形成轉移瘤。由于動脈壁較厚，同時管內壓力較高，故瘤細胞多經小靜脈入血。少數亦可經過淋巴管入血。血道轉移的運行途徑與血栓栓塞過程相同，即侵入體循環靜脈的腫瘤細胞經右心到肺，在肺內形成轉移瘤，例如骨肉瘤等的肺轉移；侵入門靜脈系統的腫瘤細胞,首先形成肝內轉移，例如胃、腸癌的肝轉移等；侵入肺靜脈的腫瘤細胞或肺內轉移瘤通過肺毛細血管而進入肺靜脈的瘤細胞，可經左心隨主動脈血流到達全身各器官，常見轉移腦、骨、腎及腎上腺等處。因此，這些器官的轉移瘤常發生在肺已有轉移之后。此外，侵入胸、腰、骨盆靜脈的腫瘤細胞，也可以通過吻合支進入脊椎靜脈叢（Batson脊椎靜脈系統），例如前列腺癌就可通過此途徑轉移到脊椎，進而轉移到腦，這時可不伴有肺的轉移。
血道轉移雖然可見于許多器官，但最常見的是肺，其次是肝。故臨床上判斷有無血道轉移，以確定患者的臨床分期和治療方案時，作肺部的X線檢查及肝的超聲等影像學探查是非常必要的。轉移瘤在形態上的特點是邊界清楚并常為多個散在分布的結節，且多接近器官的表面（圖7－7）。位于器官表面的轉移瘤，由于瘤結節中央出血、壞死而下陷，可形成“癌臍”。
3）種植性轉移：體腔內器官的腫瘤蔓延而于器官表面時，瘤細胞可以脫落并象播種一樣，種植在體腔和體腔內各器官的表面，形成多數的轉移瘤。這種轉移的方式稱為種植性轉移或播種。種植性轉移常見于腹腔器官的癌瘤。如胃癌破壞胃壁侵及漿膜后，可種植到大網膜、腹膜、腹腔內器官表面甚至卵巢等處。肺癌也常在胸腔內形成廣泛的種植性轉移。漿膜腔的種植性轉移每伴有漿液性血性積液。這是由于漿膜下淋巴管或毛細血管被癌栓阻塞，或漿膜受癌的刺激，使其內毛細血管的通透性增加而致滲出增多，并由于血管被癌細胞破壞而引起出血這故。抽吸積液作細胞學檢查常可查見癌細胞。腦部的惡性腫瘤，如小腦的髓母細胞瘤（medulloblastoma）亦可經腦脊液轉移到腦的其他部位或脊髓，形成種植性轉移。值得注意的是，手術也可能造成種植轉移，應注意盡量避免。
圖7－7 肺內的血道轉移性癌
肺的切面上可見多數大小不等的圖形癌結節，邊界清楚
4．惡性腫瘤的浸潤和轉移機制
（1）局部浸潤：惡性腫瘤局部浸潤的機制目前尚未十分明了，但已知是一個由一系列步驟組成的復雜過程。前面提到的浸潤能力強的瘤細胞亞克隆的出現和腫瘤血管形成對此都起著重要的作用。局部浸潤發生時，由細胞粘附分子（cell adhesion molecules）介導的腫瘤細胞彼此之間的粘附力減弱和瘤細胞與基質的附著力增加是近年來關于侵潤機制研究的重點。已有資料顯示，在動物高浸潤性的腫瘤細胞株，其瘤細胞表面的一種粘附分子——上皮粘連素（E—cadherin）的表達減少，而如將編碼上皮粘連素DNA插入到瘤細胞基因組中，則可使其喪失轉移和浸潤能力。瘤細胞彼此分散才能侵入細胞外基質(extracellular matrix,ECM)。細胞外基質在機體內分隔上皮組織和結締組織，包括基底膜和間質性結締組織，主要是由膠原、糖蛋白和蛋白多糖組成。正常上皮細胞與基質的結合是通過存在于上皮細胞膜表面的整合素（integrin）的粘附分子與存在于基質中的其配體的結合來實現的。
癌細胞的ECM主要成成分——基底膜的侵襲是一主動過程，可分為三個步驟：①癌細胞附著于基底膜（attachment）：正常上皮細胞具有的一種整合素——層粘連蛋白（laminin,LN）的受體，只分布在細胞的基底面，能與基底膜的LN分子結合而使上皮細胞附著。而癌細胞則有更多的LN受體，分布于癌細胞的整個表面，使癌細胞更容易與基底膜粘附。例如已發現，人的侵潤性乳腺癌細胞與LN的結合能力為正常或良性乳腺上皮細胞的50倍，這類病人發生淋巴結轉移的機會大大高于LN受體較少的乳腺癌病人。纖維粘連蛋白（fibronectin,FN）也是基底膜的成分，可與上皮細胞表面的一種整合素——FN受體結合而使細胞附著于基底膜。癌細胞FN受體表達增加和其侵襲性之間也存在于與LN類似的關系；②細胞外基質的降解（degradation）；在癌細胞與基底膜緊密接觸4～8小時后，ECM的成分，如LN、FN、蛋白多糖和膠原纖維（Ⅳ型）可被癌細胞直接分泌的蛋白溶解酶（包括Ⅳ型膠原酶、尿激酶型胞漿素原活化物、組織蛋白酶D等）溶解，使基底膜產生局部的缺損。癌細胞也可誘導宿主細胞（如纖維母細胞）產生蛋白酶，使ECM溶解。Ⅳ型膠原酶是一種金屬蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的Ⅳ型膠原纖維，已有報告指出在乳腺癌和胃癌細胞有這種酶的過度表達。動物實驗還發現Ⅳ型膠原酶的抑制劑可以大大減少轉移的發生；③癌細胞的移出（migration）；癌細胞通過被溶解的基底膜缺損處游出是借助于自身的阿米巴運動。近來發現腫瘤細胞的衍生的細胞激肽，如自分泌移動因子（autocrine motility factor）可介導瘤細胞的移動。基質成分（如膠原、LN）的降解產物和某些生長因子（如胰島素樣生長因子Ⅰ和Ⅱ）對癌細胞有化學趨向性。癌細胞穿過基底膜后，重復上述步驟進一步溶解間質性的結締組織，在間質中移動。到達血管壁時，可以以同樣方式穿過血管的基底膜進入血管（圖7－8）。
（2）血行播散：進入血管的癌細胞形成新的轉移灶的可能性小于千分之一，因單個癌細胞進入血管后絕大多數為機體的免疫細胞消滅。但被血小板凝集成團的癌細胞形成的瘤栓則不易被消滅，并可與形成栓塞處的血管內皮細胞粘附，然后以前述機制穿過血管內皮和基底膜，形成新的轉移灶（圖7－8）。由于腫瘤的異質化而選擇出的高侵襲性的瘤細胞亞克隆，尤其容易形成廣泛的血行播散。
轉移的發生不是隨機的。早在1889年Paget在對700多側乳腺癌的轉移進行分析后，就發現有明顯的器官傾向性，并提出有名的“種子和土壤”學說。血行轉移的位置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性，如肺癌易轉移到腎上腺和腦；甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉移到骨；乳腺癌常轉移到肺、肝、骨、卵巢和腎上腺等。產生這種現象的原因還不清楚，可能是由于這些器官的血管內皮上有能與進入血循環的癌細胞表面的粘附分子特異性結合的配體（如血管細胞粘附分子），或者由于靶器官能夠釋放某些吸引癌細胞的化學吸引物質（如胰島素樣生長因子Ⅰ和Ⅱ）。此外，轉移瘤在某些組織或器官中不易形成，也可能與這些器官或組織的環境不適合腫瘤的生長有關。如脾雖然血液循環豐富但轉移癌少見，可能是因為脾是免疫器官；橫紋肌轉移瘤很少，可能是因為肌肉經常收縮使瘤細胞不易停留或肌肉內乳酸含量過高，不利于腫瘤生長。
（3）腫瘤轉移的分子遺傳學：目前尚發現一個單獨的轉移基因，但已發現一種腫瘤抑制基因——nm23的表達水平與腫瘤的侵襲和轉移能力之間存在有意義的關系。在小鼠模型中，nm23的表達高者具有低轉移性；nm23表達低10倍者伴有高轉移。人類的nm23基因定位于第17位號染色體。在侵襲性強的腫瘤中nm23基因丟失。臨床上對人乳腺癌的觀察發現，淋巴結轉移少于三個者，nm23蛋白表達水平高；而有廣泛轉移者nm23蛋白表達的水平一般均低。如能將nm23蛋白作為標記物來預測轉移并且在治療上用于抑制轉移，將是腫瘤治療的一個突破。現此問題正在積極研究中。
三、腫瘤的分級與分期腫瘤的分級（grading）和分期（staging）一般都用于惡性腫瘤。惡性腫瘤是根據其分化程度的高低、異型性的大小及核分裂像的多少來確定惡性程度的級別。近年來較多的人傾向于用簡明的、較易掌握的三級分級法，即Ⅰ級為分化良好的，屬低度惡性；Ⅱ級為分化中等的，屬中度惡性；Ⅲ級為分化低的，屬高度惡性。這種分級法雖有其優點，對臨床治療和判斷預后也有一定意義。但缺乏定量標準，也不能排除主觀因素的影響。因此，如何建立精確的分級標準還待進一步研究。
腫瘤的分期目前有不同的方案，其主要原則是根據原發腫瘤的大小、浸潤的深度、范圍以及是否累及鄰近器官、有無局部和遠處淋巴結的轉移、有無血源性或其他遠處轉移等來確定腫瘤發展的程期或早晚。
圖7－8 惡性腫瘤浸潤和轉移機制
惡性腫瘤細胞侵出基底膜進入細胞外間質，侵入血管并形成新的轉移灶（采自Basic Pathology）
腫瘤的分級和分期對臨床上制定治療方案和估計預后有參考價值，特別是腫瘤的分期更為重要，但是必須結合各種惡性腫瘤的生物學特性以及病人的全身情況等綜合考慮。