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載脂蛋白基因的分離是通過用相應的cDNA作為探針篩選基因文庫而完成的。比較基因的核苷酸序列與cDNA的核苷酸序列得以鑒定基因的內含子與外顯子數目以及它們的分界線。大部分真核細胞的基因含有內含子，內含子不編碼氨基酸，但有些內含子參與基因表達的調控。外顯子通常占據基因內的三個區域：第一個區域不編碼氨基酸，含有RNA轉錄起始以及導向mRNA至核糖體合成蛋白質的信號序列；第二個區域編碼信號肽、前肽以及成熟蛋白質的部分氨基酸；第三個區域除編碼成熟蛋白質的氨基酸外，還含有終止翻譯以及添加聚腺苷酸的信號。并非每個基因所含的內含子與外顯子數目相等。真核細胞基因的這些結構特點也體現在載脂蛋白的基因結構中。有些載脂蛋白基因具有獨特的結構特征。本節重點介紹ApoAⅠ、AⅡ、AⅣ、CⅠ、CⅡ、CⅢ、E基因結構的類同性、載脂蛋白B基因的結構特點以及Apo（a）基因的結構特點。其他的載脂蛋白基因結構均以列表的形式介紹。

載脂蛋白AⅠ、AⅡ、AⅣ、CⅠ、CⅡ、CⅢ以及E的基因結構非常相似。除ApoAⅣ缺少第1個內含子外，其余的載脂蛋白基因均由三個內含子與四個外顯子組成（如圖4-1所示）。內含子的分布位置幾乎相同。第一個內含子截斷5‘未翻譯區，第二個內含子截斷信號肽的編碼區，靠近信號肽的切割部位，第三個內含子截斷編碼成熟蛋白質的區域。盡管ApoAⅣ缺少第一個內含子，它的第二及第三內含子的分布與其他載脂蛋白相同。載脂蛋白AⅠ、AⅡ、CⅠ、CⅡ、CⅢ、E基因的前三個外顯子以及ApoAⅣ基因的前二個外顯子的長度頗為相近，它們之間長度的不同主要取決于第四個或第三個（ApoAⅣ）外顯子的長短。這七種載脂蛋白基因結構的類同支持如下假說，即這些基因起源于一個共同的前體，通過部分或完全的基因重復的機制衍化而來。

圖4-1 載脂蛋白AⅠ、AⅡ、AⅣ、CⅠ、CⅡ、CⅢ以及E的基因結構示意圖

寬方塊代表外顯子，細線代表內含子或5‘及3‘側翼區。在外顯子區內：兩端的空方塊代表5‘及3‘未翻譯區；斜線方塊代表信號肽區；位于信號肽與成熟肽之間的窄空方塊代表前肽（Prosegment）區。圖中的數值表示各個外顯子的長度（核苷酸對的數目）。（源出：L.Chan,Klin.Wochenschr.67:227,1989）

與上述載脂蛋白基因的結構相比較，載脂蛋白B的基因結構具有顯著的差異。后者長達43000核苷酸堿基對，含有28個內含子與29個外顯子。其中外顯子26與29分別長達7572與1906堿基對。外顯子26編碼載脂蛋白B的第1379至3903個氨基酸，它比迄今為止所發現的哺乳動物基因的任何外顯子都長3倍之多。這種特長的外顯子是否由一些短外顯子融合所致尚不清楚。在載脂蛋白B的內含子中，已發現有6種重復DNA序列。其中某些特征序列模式已成為流行病學及家族研究的工具。

載脂蛋白B基因表達的產物有ApoB₁₀₀和ApoB₄₈，前者由4536個氨基酸組成，后者包含2152個氨基酸。載脂蛋白B₄₈是由小腸RNA剪切酶修飾ApoB信使RNA所產生的。小腸ApoB信使RNA在第6666個核苷酸的位置上含U，而肝ApoB信使RNA的同一位置上為C。由U取代C導致了一個終止翻譯密碼子（UAA）的產生。UAA取代了編碼ApoB₁₀₀第2153個氨基酸谷氨酰胺的CAA密碼子。故在小腸ApoB基因表達的產物ApoB₄₈僅含2152個氨基酸。約占ApoB₁₀₀組成的48%（見圖4-2）。這種ApoB信使RNA剪切機制在哺乳動物的分子生物學研究領域內是空前未有的先例。這種機制的存在有何生理意義還待進一步的探討。

圖4-2 載脂蛋白B基因結構以及ApoB₁₀₀與ApoB₄₈合成示意圖

載脂蛋白B基因的29個外顯子均由豎線表示出來，其中兩個特長的外顯子26個和29作了特別的標記。位于外顯子之間的28個間隙代表28個內含子。圖中的堿基對數目分別代表載脂蛋白B基因、載脂蛋白B₁₀₀信使RNA以及ApoB₄₈信使RNA的長度。UAA和TAA為終止翻譯密碼子，CAA為編碼谷氨酰胺的密碼子。（源自Young S G Circulation82(5):1597,1990）

載脂蛋白（a）的基因由10～45個內含子和11～46個外顯子組成（見圖4-3A）。這種變異主要取決于Kringle（丹麥烤卷餅）-4功能區的數目，此數目可高達37。其中24個Kringle-4功能區核苷酸序列完全相同，均由342核苷酸堿基對組成。第24、27、28及29區僅相異于3個核苷酸。其他的區有11～71核苷酸序列的不同。Apo（a）基因的結構與血纖維蛋白溶酶原的基因結構相似（見圖4-3A與圖4-1B）。其中信號肽編碼區100%的等同。其他區域的類似程度在75%～94%不等。這提示Apo（a）與血纖維蛋白溶酶原基因由同一個前體衍化而來。正是由于這個類同性，脂蛋白（a）不僅與脂類代謝有關。而且也參與血液凝固的機制。

圖4-3 Apo（a）與血纖維蛋白溶酶原基因結構(A)與cDNR結構(B)的比較

在圖4-3A中，數值Ⅰ-XIX標記的豎棒代表外顯子的數目與序列。外顯子間的間隙為內含子。在Apo（a）的基因結構中，n代表Kringle-4功能區的數目是變動的，可高達37。在圖4-3B中，S代表信號肽：T代表“尾巴”區；Ⅰ-Ⅴ分別代表Kringle-5功能區；P代表蛋白酶功能區。血纖維蛋白溶酶原與Apo（a）各功能區的相似程度（%）標記在圖B的下部。（源自：Ichinose A. Biochemistry31:3115,1992 and Mclean et al. Nature 330:136,1987.）

四、人體載脂蛋白基因結構一覽表

表4-1列出所有已經鑒定的人體載脂蛋白的基因結構，即內含子與外顯子的組成以及基因表達后的產物信號肽、前肽及成熟肽的分布。表中附有的文獻索引供進一步查閱時參考。

表4-1 人體載脂蛋白基因的結構特征

*：尚未見有關資料報道。