第二節 病因與發病機制
根據對來自AS的缺血性心臟病、腦梗塞等病人生活習慣，生活方式及身體異常狀態等方面調查，提示其主要危險因素有：①高脂癥；②高血壓；③吸咽；④性別；⑤內分泌因素；⑥遺傳因素等。研究發現，上述危險因素中高脂血癥、高血壓、吸煙是促進AS發病全過程的三大主要因素。AS病因絕非一種因素所致，可能為多種因素聯合作用引起。
動脈粥樣硬化發病機制至今尚未闡明，主要學說有：
1．脂源性學說：高脂血癥可因內皮細胞損傷和灶狀脫落。導致血管壁通透性升高，血漿脂蛋白得以進入內膜，其后引起巨噬細胞的清除反應和血管壁平滑肌細胞增生，并形成斑塊。Anitschkow（1925）的浸潤學說，r Ossle（1943）的滲入學說，以及Doerr（1963）的灌注學說都是在此基礎上建立并互為補充的。
2．內皮細胞損傷學說：Ross等認為AS斑塊形成至少有兩個途徑①各種原因引起內皮細胞的損傷破壞和由此引起的血小板凝集，活化，可導致血小板分泌血小板源性生長因子（PDGF），促進平滑肌細胞增生。②內皮細胞受損，但尚完整，內皮細胞或巨噬細胞均能分泌增生因子，平滑肌及受損內皮也可產生PDGF樣生長因子，這種相互作用導致纖維斑塊形成，并繼續發展。
3．受體缺失學說：Goldstein和Brown(1997)研究證明，機體的細胞含有特殊的LDL受體。細胞的LDL受體數目依細胞對膽固醇的需要而增減，從而保證了細胞不攝入過多的膽固醇；但若LDL受體數目過少，則可導致細胞從循環血中清除LDL減少，從而使血漿LDL升高。通過非受體途徑和化學修飾的LDL受體，使巨噬細胞攝入大量膽固醇酯而形成泡沫細胞。
4．細胞因子學說：動脈壁細胞和參與AS形成的某些血液細胞在一定條件下均可合成分泌多種細胞因子。每一種細胞因子在AS進程中的作用是相當復雜的。目前發現白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF）有促進AS形成作用；干擾素（IFN）有抑制AS形成作用。集落剌激因子（CSF）對AS的形成存在正反兩方面的調節作用。細胞因子間通過相互誘導、相互協同或拮抗作用參與AS的形成。
5．病毒學說：研究表明病毒感染可能通過對內皮細胞的損傷和/或改變宿主細胞脂質代謝過程觸發AS的產生以及加速其形成，并通過誘導宿主細胞的轉化，活性介質的釋放引起血管平滑肌細胞的增生，從而形成AS的典型病變。主要病毒是皰疹科病毒，包括巨細胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒（HSV1和HSV2）EB病毒等；乙肝病毒（HBV）；柯薩奇病毒（CV）；受滋病毒（HIV）等。
6．癌基因學說：AS的發生發展中有癌基因的參與，如在AS斑塊中有sis,myc,fos等癌基因的異常表達。某些誘發AS的因素如內皮細胞損傷、凝血酶、高膽固醇、脂多糖和一些細胞因子（IL-1、IL-6，TNF，IFN，CSF）等亦可促進癌基因的表達。它們的產物有的是生長因子，有的是核內調節蛋白。癌基因的異常表達，導致細胞生長、增殖和分化失調，引起AS的形成。
AS是一多因素引發的疾病。它的形成和發展受許多因素的制約，既包括與脂蛋白代謝有關的基因，也包括環境因素的影響。由于AS病因復雜，病變發生較慢且在早期無癥狀，故對其病因和發病機制的研究進展仍然較慢。如圖12-2所示AS發生機理假說。
圖12-2 動脈粥樣硬化的發病機制（假說）
目前就AS的發病機制較一致的看法包括：①在易損部位內膜血漿脂蛋白的內流和聚集；②局部內膜單核細胞-巨噬細胞修復；③在內膜通過平滑肌細胞、巨噬細胞和內皮細胞而形成一系列的活性氧或自由基團；④內膜脂蛋白通過活性氧形成氧化修飾，產生一系列氧化修飾脂蛋白，例如氧化LDL（Ox-LDL）和脂蛋白（a）[Ox-Lp（a）]；⑤通過非下調巨噬細胞清道夫受體或多種受體攝取氧化修飾的脂蛋白而形成泡沫細胞；⑥泡沫細胞壞死最可能是由于氧化修飾的LDL的細胞毒作用；⑦平滑肌細胞移至動脈內膜并增殖，PDGF被認為起著化學吸引的作用。纖維母細胞生長因子可能調節平滑肌細胞增殖；⑧斑塊破裂主要在巨噬細胞最密集部位。通過巨噬細胞釋放的蛋白水解酶可激發斑塊破裂，最終導致附壁的阻塞性血栓形成；⑨自身免疫炎癥可能是由于Ox-LDL頂端表皮的抗原性所致。
近年來對于AS病因的發病機制的研究熱點在于內皮細胞損傷因素如何使動脈失衡；各種細胞因子對病變發生發展的影響或調控；脂蛋白、載脂蛋白及脂蛋白受體相關基因的結構或表達的異常在AS發生發展中的作用等等。特別是從基因水平探討其發生機理，必將對其預防或治療產生重大突破。