第一節(jié) 再生
再生可分為生理性再生及病理性再生。生理性再生是指在生理過程中，有些細胞、組織不斷老化、消耗，由新生的同種細胞不斷補充，始終保持著原有的結構和功能，維持著機體的完整與穩(wěn)定。例如，表皮的表層角化細胞經常脫落，而表皮的基底細胞不斷地增生、分化，予以補充；消化道粘膜上皮約1～2天就更新一次；子宮內膜周期性脫落，又由基底部細胞增生加以恢復；紅細胞平均壽命為120天，白細胞的壽命長短不一，短的如中性粒細胞，只存活1～3天，因此不斷地從淋巴造血器官輸出大量新生的細胞進行補充。本章乃指病理狀態(tài)下細胞、組織缺損后發(fā)生的再生，稱為病理性再生。
一、組織的再生能力各種組織有不同的再生能力，這是在動物長期進化過程中形成的。一般說來，低等動物組織的再生能力比高等動物強，分化低的組織比分化高的組織再生能力強，平常容易遭受損傷的組織以及在生理條件下經常更新的組織，有較強的再生能力。反之，則再生能力較弱或缺乏。按再生能力的強弱，可將人體組織細胞分為三類。
1.不穩(wěn)定細胞（labile cells） 這類細胞總在不斷地增殖，以代替衰亡或破壞的細胞，如表皮細胞、呼吸道和消化道粘膜被覆細胞、男性及女性生殖器官管腔的被覆細胞、淋巴及造血細胞、間皮細胞等。這些細胞的再生能力相當強。
2.穩(wěn)定細胞(stable cells) 在生理情況下，這類細胞增殖現(xiàn)象不明顯，似乎在細胞增殖周期中處于靜止期（G0），但受到組織損傷的刺激時，則進入DNA合成前期（G1），表現(xiàn)出較強的再生能力。這類細胞包括各種腺體或腺樣器官的實質細胞，如肝、胰、涎腺、內分泌腺、汗腺、皮脂腺和腎小管的上皮細胞等；還包括原始的間葉細胞及其分化出來的各種細胞。它們不僅有強的再生能力，而且原始間葉細胞還有很強的分化能力，可向許多特異的間葉細胞分化。例如骨折愈合時，間葉細胞增生，并向軟骨母細胞及骨母細胞分化；平滑肌細胞也屬于穩(wěn)定細胞,但一般情況下其再生能力弱。
3.永久性細胞（permanent cells） 屬于這類的細胞有神經細胞、骨骼肌細胞及心肌細胞。不論中樞神經細胞及周圍神經的神經節(jié)細胞,在出生后都不能分裂增生，一旦遭受破壞則成為永久性缺失。但這不包括神經纖維，在神經細胞存活的前提下，受損的神經纖維有著活躍的再生能力。心肌和橫紋肌細胞雖然有微弱的再生能力，但對于損傷后的修復幾乎沒有意義，基本上通過瘢痕修復。
二、各種組織的再生過程（一）上皮組織的再生
1.被覆上皮再生 鱗狀上皮缺損時，由創(chuàng)緣或底部的基底層細胞分裂增生，向缺損中心遷移，先形成單層上皮，以后增生分化為鱗狀上皮。粘膜如胃腸粘膜上皮缺損后，同樣也由鄰近的基底部細胞分裂增生來修補，新生的上皮細胞起初為立方形，以后增高變?yōu)橹鶢罴毎?/p>
2.腺上皮再生腺上皮雖有較強的再生力，但再生的情況依損傷的狀態(tài)而異：如果僅有腺上皮的缺損而腺體的基底膜未被破壞，可由殘存細胞分裂補充，完全恢復原來腺體結構。如腺體構造（包括基底膜）被完全破壞，則難以再生。構造比較簡單的腺體如子宮腺、腸腺等可從殘留部細胞再生。肝細胞有活躍的再生力，肝再生可分為三種情況：①肝大部分切除后，剩余的肝細胞分裂增生十分活躍，短期內就能使肝恢復原來的大小。例如大白鼠肝切除90％后，只需2周就可恢復原肝的重量，不過以后要經過較長時間的結構改建，形成新的肝小葉，才能恢復原結構。②肝細胞壞死時，不認范圍大小，只要肝小葉網狀支架完整，從肝小葉周邊區(qū)再生的肝細胞可沿支架延伸，恢復正常結構。③肝細胞壞死較廣泛，肝小葉網狀支架塌陷，網狀纖維轉化為膠原纖維（網狀纖維膠原化），或者由于肝細胞反復壞死及炎癥刺激，纖維組織大量增生，形成肝小葉內間隔，此時再生肝細胞難以恢復原來小葉結構，成為結構紊亂的肝細胞團，例如肝硬變時的再生結節(jié)。
（二）纖維組織的再生
在損傷的刺激下，受損處的纖維母細胞進行分裂、增生。纖維母細胞可由靜止狀態(tài)的纖維細胞轉變而來，或由未分化的間葉細胞分化而來。幼稚的纖維母細胞胞體大，兩端常有突起，突起亦可呈星狀，胞漿略顯嗜堿性。電鏡下，可見胞漿內有豐富的粗面內質網及核蛋白體，說明其合成蛋白的功能很活躍；胞核體積大，染色淡，有1～2個核仁。當纖維母細胞停止分裂后，開始合成并分泌前膠原蛋白，在細胞周圍形成膠原纖維，細胞逐漸成熟，變成長梭形，胞漿越來越少，核越來越深染，成為纖維細胞（圖2－1）。
圖2－1 纖維母細胞產生膠原纖維并轉化為纖維細胞模式圖
（三）軟骨組織和骨組織的再生
軟骨組織再生起始于軟骨膜的增生，這些增生的幼稚細胞形似纖維母細胞，以后逐漸變?yōu)檐浌悄讣毎⑿纬绍浌腔|，細胞被埋在軟骨陷窩內而變?yōu)殪o止的軟骨細胞。軟骨再生力弱，軟骨組織缺損較大時由纖維組織參與修補。
骨組織再生力強，骨折后可完全修復。
（四）血管的再生
1．血管的再生 毛細血管多以生芽方式再生。首先在蛋白分解酶作用下基底膜分解，該處內皮細胞分裂增生形成突起的幼芽，隨著內皮細胞向前移動及后續(xù)細胞的增生而形成一條細胞索，數小時后便可出現(xiàn)管腔，形成新生的毛細血管，進而彼此吻合構成毛細血管網（圖2－2）。增生的內皮細胞分化成熟時還分泌IV型膠原、層粘連蛋白和纖維粘連蛋白，形成基底膜的基板。纖維母細胞分泌Ⅲ型膠原及基質，組成基底膜的網板，本身則成為周細胞(即血管外膜細胞)。至此毛細血管的結構逐告完成。新生的毛細血管基底膜不完整，內皮細胞間空隙較多較大，故通透性較高。為適應功能的需要，這些毛細血管還會不斷改建：有的管壁增厚發(fā)展為小動脈、小靜脈，其平滑肌等成分可能由血管外未分化間葉細胞分化而來。
2．大血管的修復 大血管離斷后需的手術吻合，吻合處兩側內皮細胞分裂增生，互相連接，恢復原來內膜結構。但離斷的肌層不易完全再生，而由結締組織增生連接，形成瘢痕修復。
圖2－2 毛細血管再生模式圖
1.基底膜分解，內皮細胞肥大、增生，形成幼芽
2.內皮細胞向前移動，其后的內皮細胞分裂增生，靠近血管處的內皮細胞先分化成熟，并有新的基底膜形成
（五） 肌組織的再生
肌組織的再生能力很弱。橫紋肌的再生依肌膜是否存在及肌纖維是否完全斷裂而有所不同。橫紋肌細胞是一個多核的長細胞，可長達4cm ，核可多達數十乃至數百個，損傷不太重而肌膜未被破壞時，肌原纖維僅部分發(fā)生壞死，此時中性粒細胞及巨噬細胞進入該部吞噬清除壞死物質，殘存部分肌細胞分裂，產生肌漿，分化出肌原纖維，從而恢復正常橫紋肌的結構；如果肌纖維完全斷開，斷端肌漿增多，也可有肌原纖維的新生，使斷端膨大如花蕾樣。但這時肌纖維斷端不能直接連接，而靠纖維瘢痕愈合。愈合后的肌纖維仍可以收縮，加強鍛煉后可以恢復功能；如果整個肌纖維（包括肌膜）均破壞，則難以再生，而通過瘢痕修復。
平滑肌也有一定的分裂再生能力，前面已提到小動脈的再生中就有平滑肌的再生，但是斷開的腸管或是較大血管經手術吻合后，斷處的平滑肌主要通過纖維瘢痕連接。
心肌再生能力極弱，破壞后一般都是瘢痕修復。
（六）神經組織的再生
腦及脊髓內的神經細胞破壞后不能再生，由神經膠質細胞及其纖維修補，形成膠質瘢痕。外周神經受損時，如果與其相連的神經細胞仍然存活，則可完全再生。首先，斷處遠側段的神經纖維髓鞘及軸突崩解，并被吸收；近側段的數個Ranvier節(jié)神經纖維也發(fā)生同樣變化。然后由兩端的神經鞘細胞增生，形成帶狀的合體細胞，將斷端連接。近端軸突以每天約1mm的速度逐漸向遠端生長，穿過神經鞘細胞帶，最后達到末梢鞘細胞,鞘細胞產生髓磷脂將軸索包繞形成髓鞘（圖2－3）。此再生過程常需數月以上才能完成。若斷離的兩端相隔太遠（超過2.5cm時），或者兩端之間有瘢痕或其它組織阻隔，或者因截肢失去遠端，再生軸突均不能達到遠端，而與增生的結締組織混合在一起，卷曲成團，成為創(chuàng)傷性神經瘤（截肢神經瘤），可發(fā)生頑固性疼痛。為防止上述情況發(fā)生，臨床常施行神經吻合術或對截肢神經斷端作適當處理。
圖2－3 神經纖維再生模式圖
①正常神經纖維 ②神經纖維斷離，遠端及近端的一部分髓鞘及軸突崩解③神經膜細胞增生，軸突生長 ④神經軸突達末梢，多余部分消失
三、再生的調控就單個細胞而言，細胞增殖是受基因控制的，細胞周期出現(xiàn)的一系列變化是基因活化與表達的結果，已知的有關基因包括癌基因（oncogene）及細胞分裂周期基因（cell division cycle gene)。然而機體是由多細胞組成的極其復雜的統(tǒng)一體。部分細胞、組織喪失引起細胞再生予以修復，修復完后成再生便停止，可見機體存在著刺激再生與抑制再生兩種機制，兩者處于動態(tài)平衡。刺激再生的機制增強或抑制再生的機制減弱，則促進再生，否則再生受抑。目前已知短距離調控細胞再生的重要因素包括以下三方面。
1.細胞與細胞之間的作用 細胞在生長過程中，如果細胞相互接觸，則生長停止，這種現(xiàn)象稱為生長的接觸抑制。細胞間的縫隙連接（可能還有橋粒）也許參與了接觸抑制的調控。腫瘤細胞喪失了接觸抑制特性。
2.細胞外基質對細胞增殖的作用 實驗證明，正常細胞只有粘著于適當的基質才能生長，脫離了基質則很快停止于G1或G０期。基質各種成分對不同細胞的增殖有不同的作用，如層粘連蛋白可促進上皮細胞增殖，抑制纖維母細胞的增殖，而纖維粘連蛋白的作用則正好相反。組織中層粘連蛋白與纖維粘連蛋白的相對比值可能對維持上皮細胞與間質細胞之間的平衡有一定的作用。
3.生長因子及生長抑素的作用 近年來分離出許多因子，乃某些細胞分泌的多肽類物質，能特異性地與某些細胞膜上的受體結合，激活細胞內某些酶，引起一系列的連鎖反應，從而調節(jié)細胞生長、分化。能刺激細胞增殖的多肽稱為生長因子（cell growth factors），能抑制細胞增殖的則稱為抑素(chalon)。
目前已分離、純化出一些重要的生長因子，如①表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)，對上皮細胞、纖維母細胞、膠質細胞及平滑肌細胞都有促進增殖的作用；②血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF），來源于血小板α顆粒，在凝血過程中釋放，對纖維母細胞、平滑肌細胞及膠質細胞的增生有促進作用；③纖維母細胞生長因子(fibroblast growth FGF)，能促進多種間質細胞增生及小血管再生；④轉化生長因子(transforming growth factor,TGF)，最初從肉瘤病毒轉化的細胞培養(yǎng)基中分離出來，故名。其實許多正常細胞都分泌TGF。TGF-α與EGF在氨基酸序列方面有33％～44％同源，也可與EGF受體結合，故有相同作用。TGF-β能刺激間質細胞增生；⑤許多細胞因子（cytokines）也是生長因子，例如白介素Ⅰ（IL－1）和腫瘤壞死因子（TNF）能刺激纖維母細胞的增殖及膠原合成，TNF還能刺激血管再生。此外還有許多生長因子，如造血細胞集落刺激因子、神經生長因子、IL－2（T細胞生長因子）等，在此不贅述。
與生子因子相比，對抑素的了解甚少，至今還沒有一個抑素被純化和鑒定。抑素具有組織特異性，似乎任何組織都可產生一種抑素抑制本身的增殖。例如已分化的表皮細胞能分泌表皮抑素，抑制基底細胞增殖。當皮膚受損使已分化的表皮細胞喪失時，抑素分泌中止，基底細胞分裂增生，直到增生分化的細胞達到足夠數量和抑素達到足夠濃度為止。前面提到的TGF-β雖然對某些間質細胞增殖起促進作用，但對上皮細胞則是一種抑素。此外干擾素－α，前列腺素E2和肝素在組織培養(yǎng)中對纖維母細胞及平滑肌細胞的增生都有抑制作用。