第一節 組織損傷的免疫機制
由內源性或外源性抗原所致的細胞或體液介導的免疫應答導致的組織損傷稱免疫損傷（immune injury）通常稱之為變態反應（allergic reaction）或超敏反應( hypersensitivity reaction)。引起免疫性損傷的抗原可以是內源的或外源的，同種的或自體的，其中來自外環境的外源性抗原所致的過敏反應有些是可以預防的，如接觸毒葛所致的接觸性皮炎，接觸花粉所致的枯草熱等，均可通過避免接觸抗原加以預防。部分同種抗原所致的過敏反應如輸血反應，通過受、供血液的交叉配型亦可以避免。
變態反應按免疫機制的不同可分為四類，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。
一、Ⅰ型變態反應Ⅰ型變態反應又稱過敏反應（anaphylaxis），因反應迅速，故又有速發型超敏反應（immediate hypersensitivity）之稱。本型變態反應是通過抗原（致敏原）進入機體后與附著在肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的IgE分子結合，并觸發該細胞釋放生物活性物質，引起平滑肌收縮、血管通透性增加、漿液分泌增加等臨床表現和病理變化。
致敏原的種類繁多，常見的有①異種蛋白質：如異種動物血清、蜂毒、昆蟲毒液、疫苗、寄生蟲、食物、花粉、胰島素等；②藥物：如各種抗生素、有機碘、汞劑等。
【發病機制】
Ⅰ型變態反應在人類乃由IgE抗體所介導。致敏原刺激扁桃體、腸的集合淋巴結或呼吸道粘膜中的淋巴細胞、巨噬細胞、在TH細胞的協同作用下，產生IgE（在一般情況下，這一過程受TS細胞的抑制）。IgE的Fc片段與肥大細胞嗜堿性粒細胞的Fc受體相結合，造成了致敏狀態。當機體再次接觸相同的致敏原時,它們與附著于肥大細胞上之IgE相結合。多價抗原與二個以上領近的Ige 分子發生交聯，激發了二個平行但又獨立的過程，其一是肥大細胞的脫顆粒和顆粒中介質（原發性介質）的釋放；另一是細胞膜中原位介質合成和釋放（圖4－1）。
1．原發性介質存在于肥大細胞的顆粒中，通過脫顆粒而釋放，主要包括①組胺，可引起強烈的支氣管平滑肌收縮，血管擴張、通透性增加，粘液分泌增加；②趨化因子(chemotactic factor, CF),其中嗜酸性粒細胞趨化因子（ECF-A)和中性粒細胞趨化因子（NCF）分別引起嗜酸性粒細胞和中性粒細胞浸潤；③中性蛋白酶可裂解補體及激肽原而產生其他炎癥介質。
圖4－1 Ⅰ型變態反應中肥大細胞釋放介質的機制
2．繼發性介質由激活的肥大細胞所產生，主要通過磷脂酶A2的激活，作用於膜磷脂而產生花生四烯酸，進而通過5－脂氧化酶和環氧化酶途徑分別產生白細胞三烯（leucotrienes,LT）和前列腺素（prostaglandins,PG）：①白細胞三烯是最強烈的血管活性和致痙物質，其效應較組胺高數千倍，而LTB4對中性、嗜酸性粒細胞及單核細胞有很強的趨化性；②前列腺素D2（PGD2）多產生于人肺肥大細胞，可引起強烈的支氣管痙攣和粘液分泌增多；③血小板激活因子(platelet activating factor， PAF)可引起血小板聚集和組胺釋放，該因子的產生也是磷脂A2激活所致，但并非花生四烯酸的代謝產物。此外肥大細胞尚可分泌多種細胞因子，其中如TNF－α對促進炎細胞浸潤亦起重要作用。
Ⅰ型變態反應過程無補體參與，在一般情況下不破壞細胞，其致病作用主要是通過上述各生物活性物質引起。本型反應有局部性和全身性兩類；：局部性反應常表現為局部組織水腫、嗜酸性粒細胞浸潤、粘液分泌增加或支氣管平滑肌痙攣等變化，如皮膚蕁麻疹（食物過敏），過敏性鼻炎（枯草熱）及哮喘等。而全身性過敏反應如抗血清、藥物（如青霉素）的過敏性休克，可造成迅速死亡。死亡病例尸檢時，可見喉頭水腫，兩肺出血水腫，有時伴急性肺氣腫及右心擴張，血不凝固，其余內臟除淤血外，通常無特征性形態變化。
二、Ⅱ型變態反應Ⅱ型變態反應又名細胞毒性抗體反應,是由抗體與靶細胞表面的抗原相結合而介導。抗原可以是細胞膜自身成分，也可以是吸附在細胞表面的外源性抗原或半抗原，可通過不同的機制而引起細胞損害。
1.補體介導的細胞毒反應（complement mediated cytotoxicity,CMC） 特異性抗體（IgM或IgG）與細胞表面的抗原相結合，固定并激活補體，直接引起細胞膜的損害與溶解，或通過抗體的Fc片段及C3b對巨噬細胞相應受體的親和結合，由巨噬細胞所介導。此反應常累及血細胞（紅細胞、白細胞、血小板）和細胞外組織如腎小球基底膜，引起細胞和組織損害。
臨床上此類Ⅱ型變態反應常見于下列情況：①血型不符的輸血反應，這是由于供者紅細胞抗原與受者血清中的相應抗體相結合而導致紅細胞的溶解；②新生兒溶血性貧血（胎兒有核紅細胞增多癥）是由于母體（Rh陰性）和胎兒（Rh陽性）抗原性差異所致，母體產生的抗Rh抗體（IgG）通過胎盤引起胎兒紅細胞破壞，導致溶血；③自身免疫性溶血性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少性紫癜等疾病，它們是由于不明原因引起自身血細胞抗體形成而導致相應血細胞的破壞；④某些藥物反應，藥物作為半抗原與血細胞膜結合形成抗原，激發抗體形成，后者針對血細胞－藥物復合物（抗原）而引起血細胞的破壞。
2．依賴抗體介導的細胞毒反應（antibody dependent cellular cytotoxity,ADCC） 在本反應中，靶細胞為低濃度的IgG抗體所包繞，IgG的Fc片段可與一些具有Fc受體的細胞（K細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞）相接觸而引起靶細胞的溶解（圖4－2），后者需要消耗能量但不涉及吞噬反應或補體的固定。ADCC反應主要與寄生蟲或腫瘤細胞的消滅以及移植排斥有關。
圖4－2 抗體依賴細胞介導細胞毒作用（ADCC）示意圖
3．抗體介導的細胞功能異常患者體內存在抗某種受體的自身抗體，抗體與靶細胞表面的特異性受體結合從而導致靶細胞的功能異常。由于不結合補體，因而不破壞靶細胞亦無炎癥反應。例如重癥肌無力（myasthenia gravis），是由于患者體內存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，此抗體可與骨骼肌運動終板突觸后膜的乙酰膽堿受體結合，削弱神經肌沖動的傳導而導致肌肉無力。
三、Ⅲ型變態反應Ⅲ型變態反應又名免疫復合物介導的超敏反應（immune complex mediated hypersensitivity）。免疫復合物是抗原和抗體相結合的產物，在生理情況下它能及時被吞噬系統所清除。如免疫復合物是沉積于血管壁進而引起血管炎癥，則導致疾病。引起人體免疫復合物疾病的抗原種類繁多，有微生物（細菌、病毒等）、寄生蟲、異體蛋白（食物、血清等）、藥物（青霉素、普魯卡因酰胺等）、自身抗原（變性IgG、核酸等）、腫瘤抗原（腫瘤相關抗原、癌胚抗原等）及其他原因不明性抗原。至于抗體則限于能被補體固定的IgG和IgM，而非IgA、IgD或IgE。
免疫復合物沉積引起組織損傷的主要環節是固定并激活補體，產生生物活性介質，而導致組織損傷及炎癥反應，包括：
1．補體激活 補體激活所產生的生物學效應有：①通過釋放C3b促進吞噬作用；②提供趨化因子（C5b、C567），誘導中性粒細胞和單核細胞游走；③釋放過敏毒素（C3a，C5a），增加血管通透性和引起平滑肌收縮；④攻擊細胞膜造成細胞膜損傷甚至溶解（C5b～9復合體）。
2．血小板聚集和Ⅻ因子激活免疫復合物可引起血小板聚集和Ⅻ因子（Hageman factor）激活，兩者均可促進炎癥過程和微血栓形成，從而導致缺血和壞死。
3．炎癥介質釋放白細胞吞噬抗原抗體復合物后可釋放多種炎癥介質，包括前列腺素、擴張血管的肽類物質、陽性趨化物質以及多種溶解體酶，其中的蛋白酶能消化基底膜、膠原、彈力纖及軟骨。此外，激活的中性粒細胞產生的氧自由基也可引起組織損害。
Ⅲ型變態反應因復合物沉積部位的不同，導致的免疫復合物病有局限性與全身性兩類。
局限性免疫復合物沉積引起的變態反應又稱Arthus 反應，是急性免疫復合物性血管炎所致的局部組織壞死，常發生在皮膚。實驗性Arthus反應可采用具有循環抗體的免疫動物以相應的抗原作皮下注射來引起，當注射在皮下的抗原彌散到局部血管時，即可與血液中的抗體相結合而形成免疫復合物沉積于血管壁，激發炎癥反應，表現為局部水腫、出血和壞死，血管壁纖維素樣壞死明顯，常伴有血栓形成，局部的缺血更加重了組織的損害。
全身性免疫復合物病又稱血清病（serum sickness），乃因抗原抗體在循環中形成可溶性復合物在組織中沉積而致病。其中，一次大量免疫復合物形成并在多器官沉積，引起急性血清病；而反復持續沉積則引起慢性血清病。血清病常累及的部位是腎、心血管、關節滑膜、皮膚等血管豐富的組織。
急性血清病的臨床表現根據免疫復合物的量和形成的速度而異。當大量異體蛋白注入含有大量相應抗體的血液時，迅速形成高濃度的免疫復合物，可導致虛脫。這是由于補體被激活，中性粒細胞釋放溶酶體酶，血小板激肽的釋放，以及凝血與纖溶系統被激活所致。臨床表現與過敏性休克相似。經典的血清病是在首次注射異體蛋白7～10天(產生抗體)后出現,臨床上表現為短暫的發熱、皮膚蕁麻疹、周圍關節腫脹、淋巴結腫大和蛋白尿等，血清補體含量明顯降低。免疫復合物沉積所致的血管病表現為管壁纖維素樣壞死伴大量中性粒細胞浸潤，免疫熒光或免疫電鏡檢查可證實管壁有抗體和補體存在。
慢性血清病是在持久抗原血癥，免疫復合物形成和沉積所致。慢性免疫復合物病最常累及腎，引起膜性腎小球腎炎。
四、Ⅳ型變態反應Ⅳ型變態反應又名遲發型超敏反應，是特異性致敏T細胞所介導，其中包括經典的遲發型超敏反應和細胞介導的細胞毒性反應，兩者均系致敏T細胞接觸特異性抗原而引起，分別受到MHC－Ⅱ類和MHC－Ⅰ類抗原的限止。在遲發型超敏反應中，有其他細胞的參與，其中巨噬細胞為主要的效應細胞。在細胞介導的細胞毒性反應中，致敏T細胞本身具有效應功能，可直接攻擊靶細胞。Ⅳ型變態反應是各種細胞內感染，特別是結核桿菌、病毒、真菌和寄生蟲感染所致的免疫反應。其他如化學物質所引起的接觸性皮炎及移植排斥也屬本型反應。
1．遲發型超敏反應遲發型超敏反應最經典的例子是結核菌素反應。結核菌素是結核菌的蛋白脂多糖成分。對先前已致敏的個體，皮內注射結核菌素，8～12小時后局部出現硬結。一般在1～3天達到高峰。鏡下可見表皮和真皮淺部有多量單核細胞的聚集和多少不等的中性粒細胞浸潤，血管通透性明顯增高，間質中有較多纖維蛋白的沉積。
本反應的發生主要由CD4＋T細胞介導，當機體再次接觸特異性抗原時，致敏CD4＋細胞受刺激，激活分裂并釋放各種生物活性物質，名為淋巴因子（lymphokines），淋巴因子和其他細胞因子（cytokines）一樣，通過三種方式產生效應，以促成遲發型超敏反應的發生，即①自分泌（autocrine）機制，CD4＋細胞分泌的白介素2（IL－2）作用于CD4＋細胞表面的IL－2受體而使CD4＋細胞本身進一步激活、增生并分泌；②旁分泌（paracrine）機制，CD4＋細胞分泌的干擾素（IFN－γ）等作用于鄰近的巨噬細胞,將其激活、聚集并分泌單核因子如IL－1、PDGF等，導致肉芽腫性炎癥的形成和發展；③內分泌（endocrine）機制，使遠處或系統細胞產生效應，例如CD4＋細胞等分泌的腫瘤壞死因子（TNF－α）和淋巴毒因子（lymphotoxin）可作用于血管內皮細胞，前者增加其前列環素的分泌，使血管擴張，后者使之表達淋巴細胞粘附分子（ELAM－1）有利于淋巴、單核細胞粘附并游出。
2．細胞毒反應 由CD8＋T細胞所介導，此種淋巴細胞又名細胞毒性T細胞（CTL），其溶細胞作用是通過CTL表面的特異性受體對靶細胞表面抗原的識別、結合而受啟動，通過細胞與細胞的直接接觸，最終導致靶細胞膜的溶解和細胞的壞死。
因此總的說來，Ⅳ型變態反應病變的特點是以單個核細胞浸潤為主的炎癥和組織壞死。如果局部有些難以降解的抗原刺激持續存在，則在單個核細胞浸潤的基礎上，數周后可出現類上皮細胞結節，形成典型的肉芽腫。胞內寄生菌（如結核桿菌、麻風桿菌），某些真菌（如莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌），某些寄生蟲（如血吸蟲卵的可溶性抗原）感染以及病素感染，器官移植排斥反應，腫瘤免疫等常出現明顯的Ⅳ型變態反應。
需要指出的是免疫反應可通過上述四大類機制引起病變，但以一個疾病而言，由于抗原的特性，機體的反應情況以及病程發展的不同階段，可以同時或先后出現不同類型的變態反應，將在以下幾種疾病中進一步說明。