第二節 移植排斥反應
在同種異體組織、器官移植時，受者的免疫系統常對移植物產生排異反應（transplant rejection），這是一個十分復雜的免疫學現象，涉及細胞和抗體介導的多種免疫損傷機制，都是針對移植物中的人類主要組織兼容抗原HLA(human leucocyte antigen) 的反應，供者與受者HLA的差異程度決定了排異反應的輕或重。除單卵雙生外，二個個體具有完全相同的HLA系統的組織配型幾乎是不存在的，但選擇供者與受者配型盡可能地接近，是異體組織器官移植成功的關鍵。
HLA系統是目前人類已知的最復雜的基因群—HLA復合體，或稱MHC基因的編碼產物。HLA復合體位于第六對染色體的短臂，是免疫遺傳的調控中心。每個基因位點存在多種等位基因，導致HLA系統的高度多態性。HLA復合體的基因位點，從功能角度可分為三類。第一類：包含基因位點HLA－A·B·C，所有真核細胞均具有Ⅰ類基因位點。第二類即HLA－D（DR）位點，主要見于抗原遞呈細胞、B細胞及T輔助細胞，此外，血管內皮細胞、纖維母細胞及腎小管上皮細胞等如果受到淋巴因子IFN－γ的誘導，亦可表達Ⅱ類抗原。第三類則屬于編碼補體C2、C4和B因子的基因位點。HLA分子的主要生理作用是將抗原遞呈給T細胞，因而無論對誘導體液及細胞免疫反應均起重要作用。已知調控免疫反應的Ir(immune response)基因亦位于HLA－D區，所以Ⅱ類抗原的基因亦具有Ir基因的功能，調控免疫反應的幅度。因而可以認為與HLA直接相關的免疫病理現象是：移植排斥反應、對疾病的反應過度或反應不足。
一、排斥反應的機制移植排斥反應過程很復雜，既有細胞介導的又有的抗體介導的免疫反應參與作用。
1．T細胞介導的排斥反應 在人體和實驗性組織、器官移植中證實，T細胞介導的遲發性超敏反應與細胞毒作用對移植物的排斥起著重要的作用。移植物中供體的淋巴細胞（過路淋巴細胞）、樹突細胞等具有豐富的HLA－Ⅰ、Ⅱ抗原，是主要的致敏原，它們一旦被受體的淋巴細胞識別，即可引起以下系列變化（圖4－3）。
（1）CD8＋細胞毒性T細胞（CTL）前細胞：前細胞具有HLA－I受體，與HLA－i 抗原結合后可引起分化，成為成熟的CTL，溶解移植組織。
（2）CD4＋T輔助細胞（TH）：TH細胞能識別HLA－Ⅱ抗原并與之發生作用引起移植物中抗原遞呈細胞釋放白細胞介素I（IL－I），后者可促進TH細胞增生和釋放IL－2，而IL－2可進而促進TH細胞增生并為CTL細胞的分化提供輔助信號。除了IL－2之外，TH細胞還能產生IL－4、IL－5、促進B細胞分化并產生抗移植物的抗體，參與移植排斥。此外與遲發變態反應相拌隨的血管損害、組織缺血及巨噬細胞介導的破壞作用，也是移植物毀損的重要機制。
2．抗體介導的排斥反應 T細胞在移植排斥反應中無疑起著主要作用，但抗體也能介導排斥反應，其形式有二：①過敏排斥反應，發生在移植前循環中已有HLA抗體存在的受者。該抗體來自過支曾多次妊娠、接受輸血、人工透析或感染過某些其表面抗原與供者HLA有交叉反應的細菌或病毒。在這種情況下，器官移植后立即可發生排斥反應（超急性排斥），此乃由于循環抗體（抗HLA）固定于移植物的血管內皮（表達HLA）發生Ⅱ型變態反應，引起血管內皮受損，導致血管壁的炎癥、血栓形成和組織壞死；②在原先并無致敏的個體中，隨著T細胞介導的排斥反應的形成，可同時有抗HLA抗體形成，此抗體在移植后接受免疫抑制治療的患者中對激發晚期急性排斥反應頗為重要。免疫抑制藥雖能一定程度上抑制T細胞反應，但抗體仍在繼續形成，并能過補體介導的細胞毒（CMC）、依賴抗體介導的細胞毒（ADCC）及抗原抗體免疫復合物形成等方式，引起移植物損害。
圖4－3 組織不相容性移植物破壞過程示意圖
二、排斥反應的病變移植排斥反應按形態變化及發病機制的不同有超急性排斥反應、急性排斥反應和慢性排斥反應三類。茲以腎移植中各類排斥反應的病理變化為例加以說明。類似的變化亦可見于其他組織、器官的移植。
1．超急性排斥反應 是受體對移植物的一種迅速而劇烈的反應，一般于移植后數分鐘至24小時內出現.本型反應的發生與受體血循環中已先有供體特異性HLA抗體存在，或受體、供體ABO血型不符有關.這主要是由于循環抗體與移植物細胞表面HLA抗原相結合并激活補本系統，釋放出多種生物活性物質，從而引起局部炎癥、血管內皮細胞損害、血栓形成和組織損傷。本質上屬Ⅱ型變態反應，但廣泛分布的急性小動脈炎、血栓形成和因而引起的組織缺血性壞死，在形態上類似于Arthus反應。
移植腎肉眼觀表現為色澤迅速由粉紅色轉變為暗紅色，伴出血或梗死，出現花班狀外觀。體積明顯腫大，質地柔軟，無泌尿功能。鏡下表現為廣泛的急性小動脈炎伴血栓形成及缺血性壞死。受累的動脈壁有纖維素樣壞死和中性粒細胞浸潤，并有IgG、IgM、補體沉積；管腔中有纖維蛋白和細胞碎屑阻塞。腎小球腫大，腎小管上皮細胞發生缺血性壞死，間質水腫并有中性粒細胞浸潤，有時還可有淋巴細胞和巨噬細胞浸潤。
2．急性排斥反應 較常見，在未經治療者此反應可發生在移植后數天之內；而經過免疫抑制治療者，可在數月或數年后突然發生。此種排斥反應可以細胞免疫為主，也可以體液免疫為主，有時兩者可同時參與作用。
（1）細胞型排斥反應：常發生在移植后幾個月，臨床上表現為驟然發生的移植腎功能衰竭。鏡下可見腎間質明顯水腫伴有大量細胞浸潤，以單核細胞和淋巴細胞為主，并夾雜一些具有嗜酸性胞漿和水泡狀胞核的轉化淋巴細胞和漿細胞。免疫組化染色證實有大量CD4＋、CD8＋細胞存在。腎小球及腎小管周圍毛細血管中有大量單核細胞,間質中浸潤的淋巴細胞可侵襲腎小管壁，引起局部腎小管壞死（圖4－4）。
圖4－4 腎移植急性排斥反應
腎間質水腫，腎小管上皮細胞變性，間質及毛細血管內有大量單核細胞
（2）血管型排斥反應：主要為抗體介導的排斥反應（CMC，ADCC和免疫復合物形成），往往在稍后出現，以突出的血管病變為特征。表現為腎細、小動脈的壞死性血管炎，可呈彌漫或局灶性分布。免疫熒光證實有免疫球蛋白、補體及纖維蛋白沉積，腎小球毛細血管袢亦可受累。纖維蛋白樣壞死的血管壁內常有淋巴細胞、泡沫細胞及中性粒細胞浸潤，腔內可有血小板凝集、血栓形成（圖4－5）。后期的血管內膜纖維化，管腔狹窄。間質內常有不同程度淋巴細胞、巨噬細胞及漿細胞浸潤。肉眼觀，腎常明顯腫大，呈暗紅色并有出血點，有時可出現黃褐色的梗死灶，可伴有腎盂及腎盞出血（圖4－6）.臨床上，移植腎出現功能減退，大劑量免疫抑制劑療效不佳。
圖4－5 腎移植急性排斥反應
小葉間動脈呈纖維素樣壞死，并有大單核細胞及中性白細胞浸潤和血栓形成
圖4－6 腎移植急性排斥反應
腎腫脹，明顯出血，腎盞及腎盂中充滿血塊
3．慢性排斥反應 慢性排斥是反復急性排斥的積累，其突出的病變是血管內膜纖維化，常累及小葉間弓形動脈。動脈內膜纖維化引起管腔嚴重狹窄（圖4－7），導致腎缺血，表現為腎小球毛細管袢萎縮、纖維化、玻璃樣變，腎小球萎縮，間質除纖維化外尚有中等量單核、淋巴細胞浸潤。肉眼觀，腎體積明顯縮小，并有多少不等的瘢痕（“小瘢痕腎”）。包膜明顯增厚并有粘連。患者腎功能呈進行性減退，其程度與間質纖維化和腎小球、腎小管萎縮的程度成正比。
圖4－7 腎移植慢性排斥反應
小葉間動脈管壁纖維化，管腔閉塞，內膜有中等量單核細胞浸潤，管周組織內也有類似的細胞浸潤
4．移植物抗宿主反應 移植物抗宿主反應（graft versus host reaction,GVH）是免疫缺陷患者接受骨髓移植可發生的一種反應，。在此過程中，移植骨髓的部分干細胞分化成T細胞或B細胞，當其與宿主組織HLA相接觸時可誘發：①CTL和淋巴因子形成，導致細胞介導免疫反應；②抗宿主HLA抗體形成，導致體液免疫反應，是GVH發生的主要機制。臨床上，患者表現發熱、體重減輕、剝脫性皮炎、腸吸收不良、肺炎及肝脾腫大等，其中些是由于感染所致。GVH的程度與供體和受體的HLA差別程度有關。本型反應多見于用骨髓移植治療再生障礙性貧血、造血系統惡性腫瘤，特別是經細胞毒性藥物或放射治療后正常造血細胞和白血病細胞均被消滅的病例。